DNA-plasmidkoder for interleukin-12/HPV DNA-plasmider Terapeutisk vaksine INO-3112 og Durvalumab ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller metastaserende humant papillomavirus-assosiert kreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Er i stand til og villig til å følge alle studieprosedyrer.
• For pasienter som ikke er positive for humant immunsviktvirus (HIV), livmorhalskreft, anal-, penis-, vulva- eller vaginalkreft positive for HPV-16 og/eller HPV-18 ved den institusjonelt godkjente analysen. For pasienter som er HIV-positive, histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av kreft på ethvert sted som er positivt for HPV-16 og/eller HPV-18 ved den institusjonelt godkjente analysen. Tumorer kan være positive for mer enn 1 HPV-subtype så lenge HPV-16 og/eller HPV-18 er tilstede. Merk: For de første 3 pasientene vil kun livmorhals-, vulva- eller vaginalkreft bli registrert.
• Pasienter med kreft som er motstandsdyktig mot standardbehandling, som enten har fått tilbakefall etter standardbehandling eller ikke har noen standardbehandling som øker overlevelsen med minst tre måneder, og/eller som ikke kan kureres ved hjelp av bergingsmetoder, inkludert reseksjon og/eller ny bestråling
• Har målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) med en minimumsstørrelse på 10 mm ved computertomografi (CT), unntatt lymfeknuter som må ha minimum korte aksestørrelse på 15 mm (CT-skanne skivetykkelse ikke større enn 5 mm i begge tilfeller). Indikatorlesjoner må ikke tidligere ha blitt behandlet med kirurgi, strålebehandling eller radiofrekvensablasjon med mindre det er dokumentert responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) versjon 1.1-progresjon i lesjonen etter slik terapi.
• Alle pasienter må samtykke til førbehandlingsbiopsi av svulsten hvis det kan gjøres trygt (som bedømt av etterforskeren) under screening. Uke 10 biopsier under behandling vil være nødvendig for minimum 10 pasienter. Etter at 10 parede biopsier er tatt, vil uke 10-biopsi under behandling gjøres valgfri.
• Verdens helseorganisasjon (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 eller 1

• Hemoglobin >= 9 g/dL (Merk: Merk: Ingen transfusjon innen 7 dager etter påbegynt studiebehandling. Pågående vekstfaktorstøtte er akseptabelt hvis du har hatt en stabil dose de siste 56 dagene), innen 28 dager etter dag 0.

  • Kan ikke møtes med nylige blodoverføringer eller krever kontinuerlig vekstfaktorstøtte

• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mm^3, innen 28 dager etter dag 0.

  • Kan ikke møtes med nylige blodoverføringer eller krever kontinuerlig vekstfaktorstøtte

• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 og ingen transfusjon de siste 4 ukene, innen 28 dager etter dag 0.

  • Kan ikke møtes med nylige blodoverføringer eller krever kontinuerlig vekstfaktorstøtte
• Total bilirubin (TBL) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) unntatt pasienter med dokumentert Gilberts syndrom (> 3 x ULN), innen 28 dager etter dag 0.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN, innen 28 dager etter dag 0.
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL eller kreatininclearance >= 40 ml/min (målt eller beregnet i henhold til metoden til Cockcroft og Gault), innen 28 dager etter dag 0.
• For pasienter med humant immunsviktvirus (HIV)+: dokumentert HIV-1-infeksjon med CD4-tall > 200 celler/mm^3 og viral belastning < 75 kopier/ml, innen 28 dager etter dag 0.

Ekskluderingskriterier:

• Eventuell samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling; mottak av eventuell utprøvende eller godkjent kreftbehandling (kjemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi, monoklonale antistoffer osv.) innen 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av MEDI0457; samtidig innrullering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
• Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet eller påvente av behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
• Eventuell uavklart toksisitet (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] versjon 4.03 [v4.03]) grad 2 eller høyere fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriet 8. Hørsel tap av grad 3 eller lavere og perifer nevropati av grad 2 eller lavere er tillatt. Emner med grad >= 2 nevropati vil bli vurdert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første studiedose, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende. Steroider som premedisin for overfølsomhetsreaksjoner på grunn av radiografiske kontrastmidler er tillatt.
• Pasienter som trenger terapeutisk antikoagulasjon og irreversible blodplatehemmere (f. klopidogrel, prasugrel eller ticagrelor). Lavdose aspirin for hjerteprofylakse er tillatt.
• Anamnese med primær immunsvikt.
• Pasienter som tidligere har vært utsatt for immunmediert terapi, inkludert men ikke begrenset til tidligere eksponering for T-celle- og naturlig drepercelle-rettet terapi, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 og anti-CTLA4 .
• Historie om allogen organtransplantasjon.
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet: pasienter med vitiligo eller alopecia, pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning, enhver kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk terapi, pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men bare etter konsultasjon med studielegen, og pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene .
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øker risikoen for å pådra seg betydelig uønskede hendelser, eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Pasienter med ryggmargskompresjon eller en historie med leptomeningeal karsinomatose. På tidspunktet for dag 1 av studien må pasienter med metastaser i sentralnervesystemet ha vært behandlet og må være asymptomatiske og oppfylle følgende kriterier. 1. Ingen samtidig behandling, inkludert, men ikke begrenset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider. (Merk: pasienter er tillatt på systemiske steroider med mindre disse administreres for å håndtere metastaser i sentralnervesystemet); 2. Nevrologisk stabilitet (mangel på tegn eller symptomer større enn baseline før strålebehandling) frem til tidspunktet for dosering av MEDI0457; 3. For strålebehandling må pasienter være: minst 14 dager mellom siste dag med stereotaktisk strålekirurgi eller gammaknivbehandling og dag 1 av protokollbehandling, minst 28 dager mellom siste dag med helhjernestrålebehandling og dag 1 av protokollbehandling, og /eller minst 14 dager siden siste dose med kortikosteroider og dag 1 av protokollbehandling.
• Pasienter med kardiovaskulære (CV) sykdomstilstander inkludert New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller klinisk viktige hjertearytmier ELLER en nylig (< 3 måneder) CV-hendelse, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, eller slag.
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet fra elektrokardiogram (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon ved manuell avlesning.
• Aktiv tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis) infeksjon.
• Tilstedeværelse av akutt eller kronisk hepatitt B (hepatitt B-virus [HBV]) eller aktiv hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV]). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBV-overflateantigen [HBsAg]) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

• Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før studiestart eller første dose MEDI0457.

  • Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av IP.
• Andre ubehandlede sameksisterende HIV-relaterte maligniteter.
• Anamnese med annen primær malignitet bortsett fra: malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 2 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall, adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten bevis for sykdom, eller tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
• Gravide eller ammende kvinnelige pasienter.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor studiebehandling eller noen av studiemedisinens hjelpestoffer.
• Enhver medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre evalueringen av studiebehandlingen eller tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater.
• Pasienter med aktiv eller tidligere blødning fra fordøyelseskanalen.
• Pasienter med ukontrollerte anfall.
• Færre enn to akseptable steder eksisterer for intramuskulær (IM) injeksjon og elektroporasjon (EP) mellom deltoideus og laterale quadriceps-muskler. Merk: et injeksjonssted/EP er ikke akseptabelt hvis det er tatoveringer eller arr innenfor 2 cm fra det foreslåtte injeksjons-/EP-stedet eller hvis det er implantert metall i samme lem. Enhver enhet implantert i brystet (f.eks. pacemaker eller defibrillator) utelukker bruk av deltamuskelen på samme side av kroppen.
• Pasienter som ikke er i stand til å gi informert samtykke, er fengslet eller ikke er i stand til å følge protokollkrav.