DNA-plasmidkodande interleukin-12/HPV DNA-plasmider Terapeutiskt vaccin INO-3112 och Durvalumab vid behandling av patienter med återkommande eller metastaserande humant papillomvirus associerad cancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella riktlinjer.
• Kan och vill följa alla studieprocedurer.
• För patienter som inte är positiva för humant immunbristvirus (HIV), livmoderhalscancer, anal-, penis-, vulva- eller vaginalcancer positiva för HPV-16 och/eller HPV-18 enligt den institutionellt godkända analysen. För patienter som är HIV-positiva, histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av cancer på vilken plats som helst som är positiv för HPV-16 och/eller HPV-18 genom den institutionellt godkända analysen. Tumörer kan vara positiva för mer än 1 HPV-subtyp så länge som HPV-16 och/eller HPV-18 är närvarande. Obs: För de första 3 patienterna kommer endast livmoderhalscancer, vulvacancer eller vaginalcancer att registreras.
• Patienter med cancer som är motståndskraftiga mot standardterapi, som antingen har återfallit efter standardterapi eller som inte har någon standardterapi som ökar överlevnaden med minst tre månader och/eller som inte kan botas genom räddningsmetoder inklusive resektion och/eller återbestrålning
• Har mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som noggrant kan mätas i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) med en minsta storlek på 10 mm med datortomografi (CT), förutom lymfkörtlar som måste ha minst korta axelstorlek på 15 mm (CT-skanningssnitttjocklek inte större än 5 mm i båda fallen). Indikatorlesioner får inte tidigare ha behandlats med kirurgi, strålbehandling eller radiofrekvensablation såvida det inte finns dokumenterade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 progression i lesionen efter sådan terapi.
• Alla patienter måste samtycka till biopsi av tumören före behandling om det kan göras säkert (enligt utredarens bedömning) under screening. Vecka 10 biopsier under behandling kommer att krävas för minst 10 patienter. Efter att 10 parade biopsier har erhållits kommer biopsi i vecka 10 att göras valfri.
• Världshälsoorganisationen (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1

• Hemoglobin >= 9 g/dL (Obs! Obs! Ingen transfusion inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling. Pågående tillväxtfaktorstöd är acceptabelt om det har tagits en stabil dos under de senaste 56 dagarna), inom 28 dagar från dag 0.

  • Kan inte bemötas med nyligen genomförda blodtransfusioner eller kräver pågående tillväxtfaktorstöd

• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mm^3, inom 28 dagar från dag 0.

  • Kan inte bemötas med nyligen genomförda blodtransfusioner eller kräver pågående tillväxtfaktorstöd

• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 och ingen transfusion under de senaste 4 veckorna, inom 28 dagar från dag 0.

  • Kan inte bemötas med nyligen genomförda blodtransfusioner eller kräver pågående tillväxtfaktorstöd
• Totalt bilirubin (TBL) =< 1,5 x övre normalgränsen (ULN) förutom patienter med dokumenterat Gilberts syndrom (> 3 x ULN), inom 28 dagar från dag 0.
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 3 x ULN, inom 28 dagar från dag 0.
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL eller kreatininclearance >= 40 ml/min (mätt eller beräknat enligt metoden för Cockcroft och Gault), inom 28 dagar från dag 0.
• För patienter med humant immunbristvirus (HIV)+: dokumenterad HIV-1-infektion med CD4-antal > 200 celler/mm^3 och virusmängd < 75 kopior/ml, inom 28 dagar från dag 0.

Exklusions kriterier:

• Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling; mottagande av någon undersöknings- eller godkänd anticancerterapi (kemoterapi, riktad terapi, biologisk terapi, monoklonala antikroppar, etc.) inom 21 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före den första dosen av MEDI0457; samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingens gång.
• All olöst toxicitet (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] version 4.03 [v4.03]) grad 2 eller högre från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci och laboratorievärdena definierade i inklusionskriteriet 8. Hörsel förlust av grad 3 eller lägre och perifer neuropati av grad 2 eller lägre är tillåtet. Ämnen med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första studiedosen, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner på grund av radiografiska kontrastmedel är tillåtna.
• Patienter som behöver terapeutisk antikoagulering och irreversibla trombocythämmare (t. klopidogrel, prasugrel eller ticagrelor). Lågdos aspirin för hjärtprofylax är tillåtet.
• Historik av primär immunbrist.
• Patienter som tidigare har exponerats för immunmedierad terapi, inklusive men inte begränsat till tidigare exponering för T-cells- och naturliga mördarcellstyrd terapi, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 och anti-CTLA4 .
• Historik om allogen organtransplantation.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, ulcerös kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium: patienter med vitiligo eller alopeci, patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonersättning, alla kroniska hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi, patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren, och patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet .
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, ökar avsevärt risken för att drabbas av biverkningar, eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Patienter med ryggmärgskompression eller en historia av leptomeningeal karcinomatos. Vid tidpunkten på dag 1 av studien måste patienter med metastaser i centrala nervsystemet ha behandlats och måste vara asymtomatiska och uppfylla följande kriterier. 1. Ingen samtidig behandling, inklusive, men inte begränsat till, kirurgi, strålning och/eller kortikosteroider. (Obs: patienter är tillåtna på systemiska steroider om inte dessa administreras för att hantera metastaser i centrala nervsystemet); 2. Neurologisk stabilitet (avsaknad av tecken eller symtom större än baseline före strålbehandling) fram till tidpunkten för dosering av MEDI0457; 3. För strålbehandling måste patienterna vara: minst 14 dagar mellan sista dagen av stereotaktisk strålkirurgi eller gammaknivbehandling och dag 1 av protokollbehandlingen, minst 28 dagar mellan sista dagen för strålbehandling av hela hjärnan och dag 1 av protokollbehandlingen, och /eller minst 14 dagar sedan sista dosen av kortikosteroider och dag 1 av protokollbehandling.
• Patienter med kardiovaskulära (CV) sjukdomstillstånd inklusive New York Heart Association klass 3 eller 4 kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, eller kliniskt viktiga hjärtarytmier ELLER en nyligen (< 3 månader) CV-händelse, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, eller stroke.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >= 470 ms beräknat från elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering genom manuell avläsning.
• Aktiv tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och tuberkulostestning i linje med lokal praxis) infektion.
• Förekomst av akut eller kronisk hepatit B (hepatit B-virus [HBV]) eller aktiv hepatit C (hepatit C-virus [HCV]). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBV-ytantigen [HBsAg]) är berättigade. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).

• Mottagande av levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före studiestart eller den första dosen av MEDI0457.

  • Obs: patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
• Andra obehandlade samexisterande HIV-relaterade maligniteter.
• Historik av en annan primär malignitet förutom: malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 2 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall, adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan bevis för sjukdom, eller adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
• Gravida eller ammande kvinnliga patienter.
• Känd allergi eller överkänslighet mot studiebehandling eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Varje medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av studiebehandlingen eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat.
• Patienter med aktiv eller tidigare blödning från matsmältningskanalen.
• Patienter med okontrollerade anfall.
• Det finns färre än två acceptabla ställen för intramuskulär (IM) injektion och elektroporation (EP) mellan deltamusklerna och laterala quadricepsmusklerna. Obs: ett injektionsställe/EP är inte acceptabelt om det finns tatueringar eller ärr inom 2 cm från det föreslagna injektions-/EP-stället eller om det finns implanterad metall i samma lem. Alla enheter som implanteras i bröstet (t.ex. pacemaker eller defibrillator) utesluter användning av deltamuskeln på samma sida av kroppen.
• Patienter som inte kan ge informerat samtycke, är fängslade eller inte kan följa protokollkraven.