ДНК-плазмиды, кодирующие интерлейкин-12/ДНК-плазмиды ВПЧ, терапевтическая вакцина INO-3112 и дурвалумаб в лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком, ассоциированным с вирусом папилломы человека

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Способны и готовы соблюдать все процедуры обучения.
• Для пациентов, которые не являются вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) положительными, раком шейки матки, анального канала, полового члена, вульвы или влагалища положительными на ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 в соответствии с одобренным учреждением анализом. Для ВИЧ-позитивных пациентов гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака любой локализации, положительной на ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, с помощью утвержденного в учреждении анализа. Опухоли могут быть положительными более чем на 1 подтип ВПЧ, если присутствует ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18. Примечание. Для первых 3 пациентов будут зарегистрированы только раковые образования шейки матки, вульвы или влагалища.
• Пациенты с раком, рефрактерным к стандартной терапии, с рецидивом после стандартной терапии или без стандартной терапии, увеличивающей выживаемость не менее чем на три месяца, и/или которые не поддаются лечению подходами спасения, включая резекцию и/или повторное облучение
• Имеет поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (максимальный регистрируемый диаметр) с минимальным размером 10 мм с помощью компьютерной томографии (КТ), за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь минимально короткие размер оси 15 мм (толщина среза КТ не более 5 мм в обоих случаях). Поражения-индикаторы не должны подвергаться ранее хирургическому лечению, лучевой терапии или радиочастотной абляции, за исключением случаев документально подтвержденного прогрессирования поражения в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 после такой терапии.
• Все пациенты должны дать согласие на биопсию опухоли перед лечением, если это можно сделать безопасно (по мнению исследователя) во время скрининга. Минимум 10 пациентам потребуется биопсия на 10-й неделе лечения. После того, как будет получено 10 парных биопсий, биопсия на 10-й неделе лечения станет необязательной.
• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)/Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0 или 1

• Гемоглобин >= 9 г/дл (Примечание: Примечание: Запрещается переливание крови в течение 7 дней после начала исследуемого лечения. Постоянная поддержка фактора роста приемлема, если принимается стабильная доза в течение последних 56 дней), в течение 28 дней после дня 0.

  • Не может быть выполнено при недавних переливаниях крови или требует постоянной поддержки фактором роста

• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3 в течение 28 дней после дня 0.

  • Не может быть выполнено при недавних переливаниях крови или требует постоянной поддержки фактором роста

• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 и отсутствие переливаний крови в течение предшествующих 4 недель, в течение 28 дней после дня 0.

  • Не может быть выполнено при недавних переливаниях крови или требует постоянной поддержки фактором роста
• Общий билирубин (TBL) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN), за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера (> 3 x ULN), в течение 28 дней после дня 0.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН в течение 28 дней после дня 0.
• Креатинин сыворотки = < 2,0 мг/дл или клиренс креатинина >= 40 мл/мин (измеренный или рассчитанный по методу Кокрофта и Голта) в течение 28 дней после дня 0.
• Для пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) +: документально подтвержденная инфекция ВИЧ-1 с количеством CD4 > 200 клеток/мм^3 и вирусной нагрузкой <75 копий/мл в течение 28 дней после дня 0.

Критерий исключения:

• Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака; получение любой исследуемой или одобренной противоопухолевой терапии (химиотерапия, таргетная терапия, биологическая терапия, моноклональные антитела и т. д.) в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы MEDI0457; одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение курса исследуемого лечения.
• Любая нерешенная токсичность (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака [CTCAE], версия 4.03 [v4.03]) степени 2 или выше после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции и лабораторных показателей, определенных в критерии включения 8. Слух допускается потеря степени 3 или ниже и периферическая невропатия степени 2 или ниже. Субъекты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем. Субъекты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой исследуемой дозы, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или эквивалента. Разрешены стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности, вызванных рентгеноконтрастными веществами.
• Пациенты, нуждающиеся в терапевтической антикоагулянтной терапии и необратимых ингибиторах тромбоцитов (например, клопидогрел, прасугрел или тикагрелор). Разрешены низкие дозы аспирина для сердечной профилактики.
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• Пациенты, которые ранее подвергались иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, предшествующее воздействие терапии, направленной на Т-клетки и естественные клетки-киллеры, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CD137 и анти-CTLA4 .
• История аллогенной трансплантации органов.
• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит, язвенный колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются: пациенты с витилиго или алопецией, пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильный при заместительной гормональной терапии, любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии, пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем, и пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой .
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательные явления или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Пациенты со сдавлением спинного мозга или лептоменингеальным карциноматозом в анамнезе. На момент 1-го дня исследования пациенты с метастазами в центральную нервную систему должны были пройти лечение, быть бессимптомными и соответствовать следующим критериям. 1. Нет сопутствующего лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию и/или кортикостероиды. (Примечание: пациентам разрешается принимать системные стероиды, если они не назначаются для лечения метастазов в центральной нервной системе); 2. Неврологическая стабильность (отсутствие признаков или симптомов, превышающих исходный уровень до лучевой терапии) до момента введения дозы MEDI0457; 3. Для лучевой терапии пациенты должны: не менее 14 дней между последним днем ​​стереотаксической радиохирургии или лечения гамма-ножом и 1-м днем ​​лечения по протоколу, не менее 28 дней между последним днем ​​лучевой терапии всего мозга и 1-м днем ​​лечения по протоколу, и / или не менее 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов и 1-го дня лечения по протоколу.
• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), включая застойную сердечную недостаточность класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию или клинически значимые сердечные аритмии ИЛИ недавнее (< 3 месяцев) сердечно-сосудистое заболевание, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию или Инсульт.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс, рассчитанный по электрокардиограмме (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции путем ручного считывания.
• Инфекция активного туберкулеза (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).
• Наличие острого или хронического гепатита В (вирус гепатита В [ВГВ]) или активного гепатита С (вирус гепатита С [ВГС]). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие поверхностного антигена ВГВ [HBsAg]) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или первой дозы MEDI0457.

  • Примечание: пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Другие нелеченные сопутствующие ВИЧ-ассоциированные злокачественные новообразования.
• Другое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением: злокачественного новообразования, леченного с лечебной целью и без известного активного заболевания >= 2 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива, адекватно пролеченного немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевание или адекватно леченная карцинома in situ без признаков заболевания.
• Беременные или кормящие пациентки.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому вспомогательному веществу исследуемого препарата.
• Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Пациенты с активным или предшествующим кровотечением из желудочно-кишечного тракта.
• Пациенты с неконтролируемыми судорогами.
• Существует менее двух приемлемых мест для внутримышечной (ВМ) инъекции и электропорации (ЭП) между дельтовидной и латеральной четырехглавой мышцами. Примечание: место для инъекции/ЭП неприемлемо, если есть татуировки или шрамы в пределах 2 см от предполагаемого места инъекции/ЭП или если в той же конечности есть имплантированный металл. Любое устройство, имплантированное в грудную клетку (например, кардиостимулятор или дефибриллятор) исключает использование дельтовидной мышцы на той же стороне тела.
• Пациенты, которые не могут дать информированное согласие, находятся в заключении или не могут следовать требованиям протокола.