Plasmídeos de DNA que codificam Interleucina-12/HPV DNA Plasmídeos Vacina Terapêutica INO-3112 e Durvalumabe no Tratamento de Pacientes com Cânceres Associados ao Papilomavírus Humano Recorrente ou Metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.
• São capazes e estão dispostos a cumprir todos os procedimentos do estudo.
• Para pacientes que não são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), câncer cervical, anal, peniano, vulvar ou vaginal positivo para HPV-16 e/ou HPV-18 pelo ensaio aprovado institucionalmente. Para pacientes que são HIV positivos, diagnóstico de câncer confirmado histologicamente ou citologicamente em qualquer local que seja positivo para HPV-16 e/ou HPV-18 pelo ensaio aprovado institucionalmente. Os tumores podem ser positivos para mais de 1 subtipo de HPV, desde que o HPV-16 e/ou o HPV-18 estejam presentes. Observação: para os primeiros 3 pacientes, apenas cânceres cervicais, vulvares ou vaginais serão inscritos.
• Pacientes com câncer refratário à terapia padrão, que recidivou após a terapia padrão ou não tem terapia padrão que aumenta a sobrevida em pelo menos três meses e/ou que não são curáveis ​​por abordagens de resgate, incluindo ressecção e/ou re-irradiação
• Tem doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) com um tamanho mínimo de 10 mm por tomografia computadorizada (TC), exceto linfonodos que devem ter mínimo tamanho do eixo de 15 mm (espessura do corte da tomografia não superior a 5 mm em ambos os casos). As lesões indicadoras não devem ter sido previamente tratadas com cirurgia, radioterapia ou ablação por radiofrequência, a menos que haja progressão documentada dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 na lesão após tal terapia.
• Todos os pacientes devem consentir com a biópsia pré-tratamento do tumor se isso puder ser feito com segurança (conforme julgado pelo investigador) durante a triagem. As biópsias durante o tratamento da semana 10 serão necessárias para um mínimo de 10 pacientes. Após a obtenção de 10 biópsias pareadas, a biópsia durante o tratamento da semana 10 será opcional.
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Hemoglobina >= 9 g/dL (Nota: Nota: Nenhuma transfusão dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo. O suporte contínuo do fator de crescimento é aceitável se estiver em uma dose estável nos últimos 56 dias), dentro de 28 dias do dia 0.

  • Não pode ser atendido com transfusões de sangue recentes ou requer suporte contínuo de fator de crescimento

• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mm^3, dentro de 28 dias do dia 0.

  • Não pode ser atendido com transfusões de sangue recentes ou requer suporte contínuo de fator de crescimento

• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 e sem transfusão nas 4 semanas anteriores, dentro de 28 dias do dia 0.

  • Não pode ser atendido com transfusões de sangue recentes ou requer suporte contínuo de fator de crescimento
• Bilirrubina total (TBL) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada (> 3 x LSN), dentro de 28 dias do dia 0.
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3 x LSN, dentro de 28 dias do dia 0.
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina >= 40 mL/min (medida ou calculada de acordo com o método de Cockcroft e Gault), dentro de 28 dias do dia 0.
• Para pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV)+: infecção por HIV-1 documentada com contagem de CD4 > 200 células/mm^3 e carga viral < 75 cópias/mL, dentro de 28 dias do dia 0.

Critério de exclusão:

• Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), biológico ou terapia hormonal para tratamento de câncer; recebimento de qualquer terapia anticancerígena experimental ou aprovada (quimioterapia, terapia direcionada, terapia biológica, anticorpos monoclonais, etc.) dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose de MEDI0457; inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia importante durante o curso do tratamento do estudo.
• Qualquer toxicidade não resolvida (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] versão 4.03 [v4.03]) grau 2 ou superior de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, e os valores laboratoriais definidos no critério de inclusão 8. Audição perda de grau 3 ou inferior e neuropatia periférica de grau 2 ou inferior é permitida. Indivíduos com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo. Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade devido a agentes de contraste radiográfico são permitidos.
• Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica e inibidores plaquetários irreversíveis (p. clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor). A aspirina em baixa dose para profilaxia cardíaca é permitida.
• História de imunodeficiência primária.
• Pacientes que tiveram exposição anterior à terapia imunomediada, incluindo, entre outros, exposição prévia a células T e terapia dirigida por células assassinas naturais, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 e anti-CTLA4 .
• História do transplante alogênico de órgãos.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [p. colite, colite ulcerativa ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério: pacientes com vitiligo ou alopecia, pacientes com hipotireoidismo (p. após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal, qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica, pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo e pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta .
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, hipertensão não controlada, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de contrair eventos adversos, ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
• Pacientes com compressão da medula espinhal ou história de carcinomatose leptomeníngea. No momento do dia 1 do estudo, os pacientes com metástases do sistema nervoso central devem ter sido tratados e devem estar assintomáticos e atender aos seguintes critérios. 1. Nenhum tratamento concomitante, incluindo, mas não limitado a, cirurgia, radiação e/ou corticosteróides. (Observação: os pacientes podem tomar esteróides sistêmicos, a menos que estejam sendo administrados para tratar metástases no sistema nervoso central); 2. Estabilidade neurológica (ausência de sinais ou sintomas maiores do que os basais antes da radioterapia) até o momento da administração do MEDI0457; 3. Para o tratamento de radiação, os pacientes devem ter: pelo menos 14 dias entre o último dia da radiocirurgia estereotáxica ou tratamento com gama-faca e o dia 1 do tratamento do protocolo, pelo menos 28 dias entre o último dia da radioterapia cerebral total e o dia 1 do tratamento do protocolo, e /ou pelo menos 14 dias desde a última dose de corticosteroides e o dia 1 do protocolo de tratamento.
• Pacientes com condições de doença cardiovascular (CV), incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável ou arritmias cardíacas clinicamente importantes OU um evento CV recente (< 3 meses), incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou golpe.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir do eletrocardiograma (ECG) usando a correção de Fridericia por leitura manual.
• Infecção por tuberculose ativa (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local).
• Presença de hepatite B aguda ou crônica (vírus da hepatite B [HBV]) ou hepatite C ativa (vírus da hepatite C [HCV]). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de antígeno de superfície de HBV [HBsAg]) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) HCV.

• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou da primeira dose de MEDI0457.

  • Nota: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de IP.
• Outras malignidades relacionadas ao HIV coexistentes não tratadas.
• História de outra malignidade primária, exceto: malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 2 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência, câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno sem evidência de doença, ou carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes dos medicamentos do estudo.
• Qualquer condição médica que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
• Pacientes com sangramento ativo ou prévio do trato digestivo.
• Pacientes com convulsões descontroladas.
• Existem menos de dois locais aceitáveis ​​para injeção intramuscular (IM) e eletroporação (EP) entre os músculos deltóide e quadríceps lateral. Nota: um local para injeção/EP não é aceitável se houver tatuagens ou cicatrizes dentro de 2 cm do local proposto para injeção/EP ou se houver metal implantado no mesmo membro. Qualquer dispositivo implantado no tórax (p. marca-passo cardíaco ou desfibrilador) exclui o uso do músculo deltóide do mesmo lado do corpo.
• Pacientes incapazes de fornecer consentimento informado, encarcerados ou incapazes de seguir os requisitos do protocolo.