Vacuna terapéutica de plásmidos de ADN de interleucina-12/VPH que codifican plásmidos de ADN INO-3112 y durvalumab en el tratamiento de pacientes con cánceres asociados al virus del papiloma humano recurrentes o metastásicos

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices institucionales.
• Son capaces y están dispuestos a cumplir con todos los procedimientos del estudio.
• Para pacientes que no son positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cáncer cervical, anal, peneano, vulvar o vaginal positivo para HPV-16 y/o HPV-18 según el ensayo aprobado institucionalmente. Para pacientes VIH positivos, diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer en cualquier sitio que sea positivo para VPH-16 y/o VPH-18 mediante el ensayo aprobado institucionalmente. Los tumores pueden ser positivos para más de 1 subtipo de VPH siempre que esté presente el VPH-16 y/o el VPH-18. Nota: Para las primeras 3 pacientes, solo se inscribirán los cánceres de cuello uterino, vulva o vagina.
• Pacientes con cáncer refractario a la terapia estándar, que han recaído después de la terapia estándar o que no tienen una terapia estándar que aumente la supervivencia en al menos tres meses y/o que no son curables mediante enfoques de rescate, incluida la resección y/o la reirradiación
• Tiene una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo) con un tamaño mínimo de 10 mm mediante tomografía computarizada (TC), excepto los ganglios linfáticos que deben tener un mínimo de tamaño del eje de 15 mm (grosor de corte de tomografía computarizada no superior a 5 mm en ambos casos). Las lesiones indicadoras no deben haber sido tratadas previamente con cirugía, radioterapia o ablación por radiofrecuencia a menos que haya una progresión documentada de la versión 1.1 de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) en la lesión después de dicha terapia.
• Todos los pacientes deben dar su consentimiento para la biopsia previa al tratamiento del tumor si se puede realizar de manera segura (a juicio del investigador) durante la selección. Se requerirán biopsias durante el tratamiento en la semana 10 para un mínimo de 10 pacientes. Después de que se hayan obtenido 10 biopsias pareadas, la biopsia durante el tratamiento de la semana 10 será opcional.
• Organización Mundial de la Salud (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional de 0 o 1

• Hemoglobina >= 9 g/dL (Nota: Nota: Sin transfusión dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. El apoyo continuo del factor de crecimiento es aceptable si se ha tomado una dosis estable durante los últimos 56 días, dentro de los 28 días posteriores al día 0.

  • No se puede cumplir con transfusiones de sangre recientes o requiere apoyo continuo de factor de crecimiento

• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3, dentro de los 28 días posteriores al día 0.

  • No se puede cumplir con transfusiones de sangre recientes o requiere apoyo continuo de factor de crecimiento

• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 y sin transfusión en las 4 semanas anteriores, dentro de los 28 días posteriores al día 0.

  • No se puede cumplir con transfusiones de sangre recientes o requiere apoyo continuo de factor de crecimiento
• Bilirrubina total (TBL) = < 1,5 x límite superior normal (ULN) excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado (> 3 x ULN), dentro de los 28 días del día 0.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x ULN, dentro de los 28 días del día 0.
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min (medido o calculado según el método de Cockcroft y Gault), dentro de los 28 días posteriores al día 0.
• Para pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)+: infección por VIH-1 documentada con recuento de CD4 > 200 células/mm^3 y carga viral < 75 copias/mL, dentro de los 28 días del día 0.

Criterio de exclusión:

• Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer; recibir cualquier terapia contra el cáncer aprobada o en investigación (quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica, anticuerpos monoclonales, etc.) dentro de los 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de MEDI0457; inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [CTCAE] versión 4.03 [v4.03]) de grado 2 o mayor de la terapia anticancerígena previa con la excepción de la alopecia, y los valores de laboratorio definidos en el criterio de inclusión 8. Audición se permite la pérdida de grado 3 o inferior y la neuropatía periférica de grado 2 o inferior. Los sujetos con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente. Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad debidas a agentes de contraste radiográficos.
• Pacientes que requieren anticoagulación terapéutica e inhibidores plaquetarios irreversibles (p. clopidogrel, prasugrel o ticagrelor). Se permite la aspirina en dosis bajas para la profilaxis cardíaca.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Pacientes que han tenido una exposición previa a la terapia mediada por el sistema inmunitario, incluida, entre otras, la exposición previa a la terapia dirigida por células T y células asesinas naturales, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 y anti-CTLA4 .
• Historia del trasplante alogénico de órganos.
• Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. colitis, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn], diverticulitis [a excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio: pacientes con vitíligo o alopecia, pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal, cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica, se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio, y pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta. .
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hipertensión no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentan sustancialmente el riesgo de incurrir eventos adversos, o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Pacientes con compresión de la médula espinal o antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea. En el momento del día 1 del estudio, los pacientes con metástasis del sistema nervioso central deben haber sido tratados y deben estar asintomáticos y cumplir con los siguientes criterios. 1. Ningún tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides. (Nota: los pacientes pueden recibir esteroides sistémicos a menos que se administren para controlar las metástasis del sistema nervioso central); 2. Estabilidad neurológica (ausencia de signos o síntomas mayores que los basales antes de la radioterapia) hasta el momento de la dosificación de MEDI0457; 3. Para el tratamiento de radiación, los pacientes deben estar: al menos 14 días entre el último día de radiocirugía estereotáctica o tratamiento con bisturí gamma y el día 1 del tratamiento del protocolo, al menos 28 días entre el último día de la radioterapia total del cerebro y el día 1 del tratamiento del protocolo, y /o al menos 14 días desde la última dosis de corticoides y el día 1 del protocolo de tratamiento.
• Pacientes con enfermedades cardiovasculares (CV) que incluyen insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable o arritmias cardíacas clínicamente importantes O un evento CV reciente (< 3 meses), que incluye infarto de miocardio, angina de pecho inestable o carrera.
• Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de electrocardiograma (ECG) utilizando la corrección de Fridericia mediante lectura manual.
• Infección tuberculosa activa (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
• Presencia de hepatitis B aguda o crónica (virus de la hepatitis B [VHB]) o hepatitis C activa (virus de la hepatitis C [VHC]). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o la primera dosis de MEDI0457.

  • Nota: los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Otras neoplasias malignas coexistentes relacionadas con el VIH no tratadas.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto: neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 2 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia, cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad, o carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
• Alergia conocida o hipersensibilidad al tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.
• Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Pacientes con hemorragia digestiva activa o previa.
• Pacientes con convulsiones no controladas.
• Existen menos de dos sitios aceptables para la inyección intramuscular (IM) y la electroporación (EP) entre los músculos deltoides y cuádriceps lateral. Nota: un sitio para inyección/EP no es aceptable si hay tatuajes o cicatrices dentro de los 2 cm del sitio de inyección/EP propuesto o si hay metal implantado dentro de la misma extremidad. Cualquier dispositivo implantado en el pecho (p. marcapasos cardíaco o desfibrilador) excluye el uso del músculo deltoides en el mismo lado del cuerpo.
• Pacientes que no pueden dar su consentimiento informado, están encarcelados o no pueden seguir los requisitos del protocolo.