DNA 质粒编码 Interleukin-12/HPV DNA 质粒治疗性疫苗 INO-3112 和 Durvalumab 治疗复发或转移性人乳头瘤病毒相关癌症患者

纳入标准：

• 根据机构指南的书面知情同意书。
• 能够并愿意遵守所有学习程序。
• 对于非人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性、宫颈癌、肛门癌、阴茎癌、外阴癌或阴道癌患者，经机构批准的检测 HPV-16 和/或 HPV-18 呈阳性。 对于 HIV 阳性患者，通过机构批准的检测，在任何部位经组织学或细胞学证实诊断为 HPV-16 和/或 HPV-18 呈阳性的癌症。 只要存在 HPV-16 和/或 HPV-18，肿瘤就可能对超过 1 种 HPV 亚型呈阳性。 注意：对于前 3 名患者，将仅招募宫颈癌、外阴癌或阴道癌患者。
• 标准疗法难治性癌症患者，标准疗法后复发或没有标准疗法可将生存期至少延长三个月，和/或无法通过包括切除和/或再放疗在内的挽救方法治愈的癌症患者
• 具有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以通过计算机断层扫描 (CT) 扫描在至少一个维度（要记录的最长直径）上进行准确测量，最小尺寸为 10 毫米，但淋巴结必须至少短轴尺寸为 15 毫米（两种情况下 CT 扫描切片厚度均不大于 5 毫米）。 指示病灶之前不得接受过手术、放射治疗或射频消融治疗，除非实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版在此类治疗后病灶出现进展。
• 如果在筛选期间可以安全地（由研究者判断）进行肿瘤的治疗前活检，则所有患者都必须同意。 至少需要 10 名患者进行第 10 周的治疗活检。 在获得 10 个配对活检后，第 10 周的治疗活检将成为可选的。
• 世界卫生组织 (WHO)/东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1

• 血红蛋白 >= 9 g/dL（注意：注意：开始研究治疗后 7 天内不得输血。 如果在第 0 天后的 28 天内服用稳定剂量的过去 56 天），持续的生长因子支持是可以接受的。

  • 近期输血无法满足或需要持续的生长因子支持

• 在第 0 天后的 28 天内，中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mm^3。

  • 近期输血无法满足或需要持续的生长因子支持

• 血小板计数 >= 100,000/mm^3，并且在第 0 天后的 28 天内，前 4 周内未输血。

  • 近期输血无法满足或需要持续的生长因子支持
• 在第 0 天后的 28 天内，总胆红素 (TBL) =< 1.5 x 正常值上限 (ULN)，但有记录的吉尔伯特综合征患者除外 (> 3 x ULN)。
• 第 0 天后的 28 天内，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN。
• 第 0 天后 28 天内血清肌酐 =< 2.0 mg/dL 或肌酐清除率 >= 40 mL/min（根据 Cockcroft 和 Gault 的方法测量或计算）。
• 对于人类免疫缺陷病毒 (HIV)+ 患者：记录在案的 HIV-1 感染，CD4 计数 > 200 个细胞/mm^3 且病毒载量 < 75 拷贝/mL，在第 0 天后的 28 天内。

排除标准：

• 用于癌症治疗的任何同步化疗、研究产品 (IP)、生物制剂或激素疗法；在首次服用 MEDI0457 之前的 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受任何研究性或批准的抗癌治疗（化疗、靶向治疗、生物治疗、单克隆抗体等）；同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 在研究药物首次给药前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤，或预计在研究治疗过程中需要进行重大手术。
• 任何未解决的毒性（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 4.03 [v4.03]）2 级或更高级别的先前抗癌治疗，脱发除外，以及纳入标准 8 中定义的实验室值。 听力允许 3 级或以下的损失和 2 级或以下的周围神经病变。 与研究医师协商后，将根据个案对等级 >= 2 神经病变的受试者进行评估。 只有在与研究医师协商后，才可以纳入具有无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加剧的不可逆毒性的受试者。
• 在首次研究给药前 14 天内当前或先前使用免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，生理剂量不超过 10 毫克/天的强的松或等效物。 允许使用类固醇作为放射造影剂引起的超敏反应的术前用药。
• 需要治疗性抗凝和不可逆血小板抑制剂（例如 氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）。 允许使用低剂量阿司匹林预防心脏病。
• 原发性免疫缺陷病史。
• 先前接受过免疫介导治疗的患者，包括但不限于先前接受过 T 细胞和自然杀伤细胞定向治疗、抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CD137 和抗 CTLA4 .
• 同种异体器官移植史。
• 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如 结肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。 以下是该标准的例外情况：白斑病或脱发患者、甲状腺功能减退症患者（例如 桥本综合征后）激素替代治疗稳定，任何不需要全身治疗的慢性皮肤病，过去 5 年内没有活动性疾病的患者可能包括但仅在咨询研究医师后，以及仅通过饮食控制的乳糜泻患者.
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况，大大增加发生疾病的风险不良事件，或损害患者给予书面知情同意的能力。
• 脊髓受压或有软脑膜癌病史的患者。 在研究第 1 天时，患有中枢神经系统转移的患者必须已经接受治疗并且必须无症状且符合以下标准。 1. 没有同时进行的治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇。 （注意：允许患者使用全身性类固醇，除非这些类固醇用于治疗中枢神经系统转移）； 2. 在 MEDI0457 给药之前神经系统稳定（放射治疗前没有大于基线的体征或症状）； 3. 对于放射治疗，患者必须： 立体定向放射外科或伽玛刀治疗的最后一天与方案治疗的第 1 天之间至少相隔 14 天， 全脑放射治疗的最后一天与方案治疗的第 1 天之间至少相隔 28 天，并且/或距最后一次皮质类固醇给药和方案治疗第 1 天至少 14 天。
• 患有心血管 (CV) 疾病的患者，包括纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或临床上重要的心律失常或近期（< 3 个月）CV 事件，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或中风。
• 根据心率 (QTc) 校正的平均 QT 间期 >= 470 毫秒，使用手动读取的 Fridericia 校正从心电图 (ECG) 计算得出。
• 活动性结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）感染。
• 存在急性或慢性乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]）或活动性丙型肝炎（丙型肝炎病毒 [HCV]）。 过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBV 表面抗原 [HBsAg]）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。

• 在进入研究或第一剂 MEDI0457 前 30 天内收到减毒活疫苗。

  • 注意：患者，如果入组，则不应在研究期间和最后一次 IP 给药后 30 天内接种活疫苗。
• 其他未经治疗的并存的 HIV 相关恶性肿瘤。
• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗并且没有已知的活动性疾病在首次 IP 给药前 >= 2 年并且复发的潜在风险低，经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣没有证据表明疾病，或没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
• 孕妇或哺乳期女性患者。
• 已知对研究治疗或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何医疗状况。
• 患有活动性或既往消化道出血的患者。
• 癫痫发作不受控制的患者。
• 三角肌和外侧股四头肌之间的肌内 (IM) 注射和电穿孔 (EP) 存在的可接受部位少于两个。 注意：如果在建议的注射/EP 部位 2 厘米内有纹身或疤痕，或者如果同一肢体中有植入金属，则注射/EP 部位不可接受。 任何植入胸部的装置（例如 心脏起搏器或除颤器）不包括使用身体同一侧的三角肌。
• 无法提供知情同意、被监禁或无法遵守方案要求的患者。