Plasmidi di DNA che codificano interleuchina-12/HPV Vaccino terapeutico INO-3112 e Durvalumab nel trattamento di pazienti con tumori associati a papillomavirus umano ricorrenti o metastatici

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.
• Sono in grado e disposti a rispettare tutte le procedure di studio.
• Per i pazienti che non sono positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), cervicale, anale, penieno, vulvare o vaginale positivi per HPV-16 e/o HPV-18 mediante il test approvato a livello istituzionale. Per i pazienti che sono positivi all'HIV, diagnosi di cancro confermata istologicamente o citologicamente in qualsiasi sito che sia positivo per HPV-16 e/o HPV-18 mediante il test approvato dall'istituto. I tumori possono essere positivi per più di 1 sottotipo di HPV purché sia ​​presente HPV-16 e/o HPV-18. Nota: per i primi 3 pazienti, verranno arruolati solo tumori cervicali, vulvari o vaginali.
• Pazienti con cancro refrattario alla terapia standard, che hanno avuto una ricaduta dopo la terapia standard o che non hanno una terapia standard che aumenti la sopravvivenza di almeno tre mesi e/o che non sono curabili con approcci di salvataggio inclusa la resezione e/o la re-irradiazione
• Ha una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) con una dimensione minima di 10 mm mediante tomografia computerizzata (TC), ad eccezione dei linfonodi che devono avere un minimo corto dimensione dell'asse di 15 mm (spessore della sezione della scansione TC non superiore a 5 mm in entrambi i casi). Le lesioni indicatrici non devono essere state precedentemente trattate con chirurgia, radioterapia o ablazione con radiofrequenza a meno che non sia documentata la progressione della lesione dopo tale terapia secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
• Tutti i pazienti devono acconsentire alla biopsia pre-trattamento del tumore se può essere eseguita in sicurezza (a giudizio dello sperimentatore) durante lo screening. Saranno necessarie biopsie durante il trattamento alla settimana 10 per un minimo di 10 pazienti. Dopo che sono state ottenute 10 biopsie accoppiate, la biopsia durante il trattamento della settimana 10 sarà resa facoltativa.
• Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

• Emoglobina >= 9 g/dL (Nota: Nota: nessuna trasfusione entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Il supporto continuo del fattore di crescita è accettabile se assunto con una dose stabile negli ultimi 56 giorni), entro 28 giorni dal giorno 0.

  • Non può essere soddisfatta con trasfusioni di sangue recenti o richiedere un supporto continuo del fattore di crescita

• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mm^3, entro 28 giorni dal giorno 0.

  • Non può essere soddisfatta con trasfusioni di sangue recenti o richiedere un supporto continuo del fattore di crescita

• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 e nessuna trasfusione nelle 4 settimane precedenti, entro 28 giorni dal giorno 0.

  • Non può essere soddisfatta con trasfusioni di sangue recenti o richiedere un supporto continuo del fattore di crescita
• Bilirubina totale (TBL) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata (> 3 x ULN), entro 28 giorni dal giorno 0.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 x ULN, entro 28 giorni dal giorno 0.
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dL o clearance della creatinina >= 40 mL/min (misurata o calcolata secondo il metodo di Cockcroft e Gault), entro 28 giorni dal giorno 0.
• Per i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV)+: infezione da HIV-1 documentata con conta dei CD4 > 200 cellule/mm^3 e carica virale < 75 copie/mL, entro 28 giorni dal giorno 0.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro; ricevimento di qualsiasi terapia antitumorale sperimentale o approvata (chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica, anticorpi monoclonali, ecc.) entro 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose di MEDI0457; arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
• Qualsiasi tossicità irrisolta (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] versione 4.03 [v4.03]) di grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia e i valori di laboratorio definiti nel criterio di inclusione 8. Udito è consentita la perdita di grado 3 o inferiore e la neuropatia periferica di grado 2 o inferiore. I soggetti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio. I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente che venga esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• - Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose dello studio, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente. Sono consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità dovute a mezzi di contrasto radiografici.
• Pazienti che richiedono anticoagulanti terapeutici e inibitori piastrinici irreversibili (ad es. clopidogrel, prasugrel o ticagrelor). È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca.
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Pazienti che hanno avuto una precedente esposizione a terapia immuno-mediata, inclusa ma non limitata a precedente esposizione a terapia diretta con cellule T e cellule natural killer, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 e anti-CTLA4 .
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse le malattie infiammatorie intestinali [ad es. colite, colite ulcerosa o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio: pazienti con vitiligine o alopecia, pazienti con ipotiroidismo (ad es. a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva, qualsiasi condizione cutanea cronica che non richieda terapia sistemica, pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato il medico dello studio e pazienti con malattia celiaca controllati solo con la dieta .
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, ipertensione incontrollata, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere eventi avversi, o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto.
• Pazienti con compressione del midollo spinale o anamnesi di carcinomatosi leptomeningea. Al momento del giorno 1 dello studio, i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale devono essere stati trattati e devono essere asintomatici e soddisfare i seguenti criteri. 1. Nessun trattamento concomitante, inclusi, ma non limitati a, chirurgia, radioterapia e/o corticosteroidi. (Nota: ai pazienti è consentito assumere steroidi sistemici a meno che non vengano somministrati per gestire le metastasi del sistema nervoso centrale); 2. Stabilità neurologica (mancanza di segni o sintomi superiore al basale prima della radioterapia) fino al momento della somministrazione di MEDI0457; 3. Per il trattamento con radiazioni, i pazienti devono essere: almeno 14 giorni tra l'ultimo giorno di radiochirurgia stereotassica o trattamento con coltello gamma e il giorno 1 del trattamento del protocollo, almeno 28 giorni tra l'ultimo giorno della radioterapia dell'intero cervello e il giorno 1 del trattamento del protocollo, e /o almeno 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi e dal giorno 1 del trattamento protocollare.
• Pazienti con patologie cardiovascolari (CV) tra cui insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association, angina pectoris instabile o aritmie cardiache clinicamente importanti O un evento CV recente (<3 mesi), tra cui infarto del miocardio, angina pectoris instabile o colpo.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms calcolato dall'elettrocardiogramma (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia mediante lettura manuale.
• Infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale).
• Presenza di epatite B acuta o cronica (virus dell'epatite B [HBV]) o epatite C attiva (virus dell'epatite C [HCV]). I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.

• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o della prima dose di MEDI0457.

  • Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Altri tumori maligni correlati all'HIV coesistenti non trattati.
• Anamnesi di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di: tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 2 anni prima della prima dose di IP e con basso potenziale rischio di recidiva, cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia o carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Pazienti donne in gravidanza o allattamento.
• Allergia o ipersensibilità nota al trattamento in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci in studio.
• Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
• Pazienti con sanguinamento del tratto digerente attivo o precedente.
• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate.
• Esistono meno di due siti accettabili per l'iniezione intramuscolare (IM) e l'elettroporazione (EP) tra i muscoli deltoide e del quadricipite laterale. Nota: un sito per l'iniezione/EP non è accettabile se ci sono tatuaggi o cicatrici entro 2 cm dal sito di iniezione/EP proposto o se c'è del metallo impiantato nello stesso arto. Qualsiasi dispositivo impiantato nel torace (ad es. pacemaker cardiaco o defibrillatore) esclude l'uso del muscolo deltoide sullo stesso lato del corpo.
• Pazienti che non sono in grado di fornire il consenso informato, sono incarcerati o non sono in grado di seguire i requisiti del protocollo.