Plasmide d'ADN codant pour l'interleukine-12/plasmides d'ADN du VPH Vaccin thérapeutique INO-3112 et Durvalumab dans le traitement de patients atteints de cancers récurrents ou métastatiques associés au papillomavirus humain

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles.
• Sont capables et désireux de se conformer à toutes les procédures d'étude.
• Pour les patients qui ne sont pas positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les cancers du col de l'utérus, de l'anus, du pénis, de la vulve ou du vagin positifs pour le VPH-16 et/ou le VPH-18 par le test approuvé par l'établissement. Pour les patients séropositifs pour le VIH, diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer à n'importe quel site qui est positif pour le VPH-16 et/ou le VPH-18 par le test approuvé par l'établissement. Les tumeurs peuvent être positives pour plus d'un sous-type de VPH tant que le VPH-16 et/ou le VPH-18 est présent. Remarque : Pour les 3 premiers patients, seuls les cancers du col de l'utérus, de la vulve ou du vagin seront inscrits.
• Patients atteints d'un cancer réfractaire au traitement standard, qui ont rechuté après un traitement standard ou qui n'ont pas de traitement standard qui augmente la survie d'au moins trois mois, et/ou qui ne peuvent pas être guéris par des approches de sauvetage, y compris la résection et/ou la réirradiation
• A une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) avec une taille minimale de 10 mm par tomodensitométrie (TDM), à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un minimum de taille d'axe de 15 mm (épaisseur de coupe de tomodensitométrie non supérieure à 5 mm dans les deux cas). Les lésions indicatrices ne doivent pas avoir été préalablement traitées par chirurgie, radiothérapie ou ablation par radiofréquence à moins qu'il n'y ait une progression documentée des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 dans la lésion après une telle thérapie.
• Tous les patients doivent consentir à la biopsie pré-traitement de la tumeur si cela peut être fait en toute sécurité (selon le jugement de l'investigateur) lors du dépistage. Des biopsies en cours de traitement à la semaine 10 seront nécessaires pour un minimum de 10 patients. Une fois que 10 biopsies appariées ont été obtenues, la biopsie pendant le traitement de la semaine 10 deviendra facultative.
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Hémoglobine > 9 g/dL (Remarque : Remarque : Aucune transfusion dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude. Le soutien continu du facteur de croissance est acceptable s'il est administré à une dose stable au cours des 56 derniers jours), dans les 28 jours suivant le jour 0.

  • Ne peut pas être satisfait par des transfusions sanguines récentes ou nécessite un soutien continu du facteur de croissance

• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 000/mm^3, dans les 28 jours suivant le jour 0.

  • Ne peut pas être satisfait par des transfusions sanguines récentes ou nécessite un soutien continu du facteur de croissance

• Numération plaquettaire > 100 000/mm^3 et aucune transfusion au cours des 4 semaines précédentes, dans les 28 jours suivant le jour 0.

  • Ne peut pas être satisfait par des transfusions sanguines récentes ou nécessite un soutien continu du facteur de croissance
• Bilirubine totale (TBL) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté (> 3 x LSN), dans les 28 jours suivant le jour 0.
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN, dans les 28 jours suivant le jour 0.
• Créatinine sérique =< 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine >= 40 mL/min (mesurée ou calculée selon la méthode de Cockcroft et Gault), dans les 28 jours suivant le jour 0.
• Pour les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)+ : infection par le VIH-1 documentée avec un nombre de CD4 > 200 cellules/mm^3 et une charge virale < 75 copies/mL, dans les 28 jours suivant le jour 0.

Critère d'exclusion:

• Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer ; réception de toute thérapie anticancéreuse expérimentale ou approuvée (chimiothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, anticorps monoclonaux, etc.) dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose de MEDI0457 ; inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
• Toute toxicité non résolue (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] version 4.03 [v4.03]) de grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, et les valeurs de laboratoire définies dans le critère d'inclusion 8. Audition une perte de grade 3 ou moins et une neuropathie périphérique de grade 2 ou moins sont autorisées. Les sujets atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité dues aux agents de contraste radiographiques sont autorisés.
• Patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique et des inhibiteurs plaquettaires irréversibles (par ex. clopidogrel, prasugrel ou ticagrélor). L'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque est autorisée.
• Antécédents d'immunodéficience primaire.
• Patients ayant déjà été exposés à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, une exposition antérieure à une thérapie dirigée contre les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 et anti-CTLA4 .
• Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par ex. colite, colite ulcéreuse ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes : les patients atteints de vitiligo ou d'alopécie, les patients atteints d'hypothyroïdie (par ex. suivant le syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif, toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais uniquement après consultation du médecin de l'étude, et les patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée par le régime alimentaire seul .
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, hypertension non contrôlée, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque d'encourir indésirables ou compromettent la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Patients présentant une compression de la moelle épinière ou ayant des antécédents de carcinomatose leptoméningée. Au moment du jour 1 de l'étude, les patients présentant des métastases du système nerveux central doivent avoir été traités et doivent être asymptomatiques et répondre aux critères suivants. 1. Aucun traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes. (Remarque : les patients sont autorisés à prendre des stéroïdes systémiques à moins que ceux-ci ne soient administrés pour gérer les métastases du système nerveux central) ; 2. Stabilité neurologique (absence de signes ou de symptômes supérieurs à la valeur initiale avant la radiothérapie) jusqu'au moment de l'administration de MEDI0457 ; 3. Pour la radiothérapie, les patients doivent être : au moins 14 jours entre le dernier jour de la radiochirurgie stéréotaxique ou du traitement au couteau gamma et le jour 1 du protocole de traitement, au moins 28 jours entre le dernier jour de la radiothérapie du cerveau entier et le jour 1 du protocole de traitement, et /ou au moins 14 jours depuis la dernière dose de corticostéroïdes et le jour 1 du protocole de traitement.
• Patients atteints de maladies cardiovasculaires (CV), y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, une angine de poitrine instable ou des arythmies cardiaques cliniquement importantes OU un événement CV récent (< 3 mois), y compris un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable ou accident vasculaire cérébral.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms calculé à partir de l'électrocardiogramme (ECG) en utilisant la correction de Fridericia par lecture manuelle.
• Tuberculose active (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale) infection.
• Présence d'hépatite B aiguë ou chronique (virus de l'hépatite B [VHB]) ou d'hépatite C active (virus de l'hépatite C [VHC]). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'antigène de surface du VHB [HBsAg]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.

• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou la première dose de MEDI0457.

  • Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Autres tumeurs malignes liées au VIH coexistantes non traitées.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de : tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue >= 2 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive, cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin correctement traité sans preuve de maladie, ou carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Allergie ou hypersensibilité connue au traitement à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement à l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
• Patients présentant des saignements actifs ou antérieurs du tube digestif.
• Patients souffrant de crises incontrôlées.
• Il existe moins de deux sites acceptables pour l'injection intramusculaire (IM) et l'électroporation (EP) entre les muscles deltoïde et quadriceps latéral. Remarque : un site d'injection/EP n'est pas acceptable s'il y a des tatouages ​​ou des cicatrices à moins de 2 cm du site d'injection/EP proposé ou s'il y a du métal implanté dans le même membre. Tout appareil implanté dans le thorax (par ex. stimulateur cardiaque ou défibrillateur) exclut l'utilisation du muscle deltoïde du même côté du corps.
• Patients incapables de fournir un consentement éclairé, incarcérés ou incapables de suivre les exigences du protocole.