Plazmidy DNA kodujące plazmidy DNA interleukiny-12/HPV Szczepionka terapeutyczna INO-3112 i durwalumab w leczeniu pacjentów z nawracającymi lub przerzutowymi nowotworami związanymi z wirusem brodawczaka ludzkiego

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Są w stanie i chcą przestrzegać wszystkich procedur badawczych.
• Dla pacjentów, u których nie stwierdzono ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), raka szyjki macicy, odbytu, prącia, sromu lub pochwy w kierunku HPV-16 i/lub HPV-18 na podstawie testu zatwierdzonego przez instytucję. Dla pacjentów zakażonych wirusem HIV, z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rozpoznaniem raka w jakimkolwiek miejscu, które jest dodatnie w kierunku HPV-16 i/lub HPV-18 za pomocą testu zatwierdzonego przez instytucję. Nowotwory mogą być dodatnie dla więcej niż jednego podtypu HPV, o ile obecny jest HPV-16 i/lub HPV-18. Uwaga: W przypadku pierwszych 3 pacjentów uwzględnione zostaną tylko nowotwory szyjki macicy, sromu lub pochwy.
• Pacjenci z nowotworem opornym na standardową terapię, u których doszło do nawrotu choroby po standardowej terapii lub którzy nie mają standardowej terapii zwiększającej przeżycie o co najmniej trzy miesiące i/lub których nie można wyleczyć metodami ratunkowymi, w tym resekcją i/lub ponowną radioterapią
• Ma mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) o minimalnym rozmiarze 10 mm za pomocą tomografii komputerowej (CT), z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć minimalną krótką wymiar osi 15 mm (grubość warstwy tomografii komputerowej nie większa niż 5 mm w obu przypadkach). Zmiany wskaźnikowe nie mogą być wcześniej leczone chirurgicznie, radioterapią ani ablacją prądem o częstotliwości radiowej, chyba że istnieje udokumentowana progresja zmiany w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 po takiej terapii.
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na biopsję guza przed leczeniem, jeśli można to zrobić bezpiecznie (w ocenie badacza) podczas badania przesiewowego. W przypadku co najmniej 10 pacjentów wymagane będą biopsje w 10. tygodniu leczenia. Po uzyskaniu 10 par biopsji biopsja w 10. tygodniu leczenia będzie opcjonalna.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Hemoglobina >= 9 g/dl (Uwaga: Uwaga: Brak transfuzji w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Ciągłe wspomaganie czynnika wzrostu jest dopuszczalne, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę przez ostatnie 56 dni) w ciągu 28 dni od dnia 0.

  • Nie można tego osiągnąć dzięki niedawnym transfuzjom krwi lub wymagać ciągłego wspomagania czynnikiem wzrostu

• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mm^3 w ciągu 28 dni od dnia 0.

  • Nie można tego osiągnąć dzięki niedawnym transfuzjom krwi lub wymagać ciągłego wspomagania czynnikiem wzrostu

• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 i brak transfuzji w ciągu ostatnich 4 tygodni, w ciągu 28 dni od dnia 0.

  • Nie można tego osiągnąć dzięki niedawnym transfuzjom krwi lub wymagać ciągłego wspomagania czynnikiem wzrostu
• Bilirubina całkowita (TBL) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta (> 3 x GGN), w ciągu 28 dni od dnia 0.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 x GGN, w ciągu 28 dni od dnia 0.
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny >= 40 ml/min (pomiar lub obliczenie metodą Cockcrofta i Gaulta) w ciągu 28 dni od dnia 0.
• Dla pacjentów z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)+: udokumentowane zakażenie HIV-1 z liczbą CD4 > 200 komórek/mm^3 i wiremią < 75 kopii/ml, w ciągu 28 dni od dnia 0.

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badany (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka; otrzymanie jakiejkolwiek eksperymentalnej lub zatwierdzonej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, przeciwciała monoklonalne itp.) w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki MEDI0457; jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia badanym lekiem.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] wersja 4.03 [v4.03]) stopnia 2 lub wyższego z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia oraz wartości laboratoryjne określone w kryterium włączenia 8. Słuch dopuszczalna jest utrata stopnia 3. lub niższego oraz neuropatia obwodowa stopnia 2. lub niższego. Osoby z neuropatią stopnia >= 2 będą oceniane indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badaną, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych. Dozwolone jest stosowanie sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości wywołanych radiograficznymi środkami kontrastowymi.
• Pacjenci wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego i nieodwracalnych inhibitorów płytek krwi (np. klopidogrel, prasugrel lub tikagrelor). Dozwolona jest niska dawka aspiryny w profilaktyce serca.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej narażeni na terapię immunologiczną, w tym między innymi na wcześniejszą ekspozycję na terapię ukierunkowaną na limfocyty T i komórki NK, anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CD137 i anty-CTLA4 .
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Czynne lub udokumentowane wcześniej choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit [np. zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Wyjątki od tego kryterium stanowią: pacjenci z bielactwem lub łysieniem, pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna hormonalnie, każda przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego, pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie, oraz pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą .
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub zagrozić zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie. W dniu 1 badania pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego musieli być leczeni, nie wykazywać żadnych objawów i spełniać następujące kryteria. 1. Brak równoczesnego leczenia, w tym między innymi chirurgii, radioterapii i/lub kortykosteroidów. (Uwaga: pacjenci mogą przyjmować sterydy ogólnoustrojowe, chyba że są one podawane w celu opanowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego); 2. Stabilność neurologiczna (brak objawów przedmiotowych lub podmiotowych większych niż wyjściowe przed radioterapią) do czasu podania MEDI0457; 3. W przypadku radioterapii pacjenci muszą mieć: co najmniej 14 dni między ostatnim dniem radiochirurgii stereotaktycznej lub leczenia nożem gamma a pierwszym dniem leczenia według protokołu, co najmniej 28 dni między ostatnim dniem radioterapii całego mózgu a pierwszym dniem leczenia według protokołu oraz /lub co najmniej 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidów i 1. dnia protokołu leczenia.
• Pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi, w tym zastoinową niewydolnością serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilną dusznicą bolesną lub klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu serca LUB niedawno przebytym (< 3 miesięcy) zdarzeniem sercowo-naczyniowym, w tym zawałem mięśnia sercowego, niestabilną dusznicą bolesną lub udar.
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms obliczony na podstawie elektrokardiogramu (EKG) z poprawką Fridericia na podstawie odczytu ręcznego.
• Aktywna gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką) zakażenie.
• Obecność ostrego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (wirus zapalenia wątroby typu B [HBV]) lub aktywnego zapalenia wątroby typu C (wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (określanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg]). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy daje ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.

• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub pierwszą dawką MEDI0457.

  • Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
• Inne nieleczone współistniejące nowotwory złośliwe związane z HIV.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem: nowotworu leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby >= 2 lata przed podaniem pierwszej dawki IP i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu, odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub soczewicy maligna bez dowodów na lub odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na badany lek lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Dowolny stan chorobowy, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
• Pacjenci z czynnym lub wcześniejszym krwawieniem z przewodu pokarmowego.
• Pacjenci z niekontrolowanymi drgawkami.
• Istnieją mniej niż dwa dopuszczalne miejsca do wstrzyknięcia domięśniowego (IM) i elektroporacji (EP) między mięśniem naramiennym a bocznym mięśniem czworogłowym. Uwaga: miejsce wstrzyknięcia/EP jest niedopuszczalne, jeśli w promieniu 2 cm od proponowanego miejsca wstrzyknięcia/EP znajdują się tatuaże lub blizny lub jeśli w tej samej kończynie znajduje się wszczepiony metal. Każde urządzenie wszczepione w klatkę piersiową (np. rozrusznik serca lub defibrylator) wyklucza użycie mięśnia naramiennego po tej samej stronie ciała.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić świadomej zgody, przebywają w więzieniu lub nie są w stanie przestrzegać wymagań protokołu.