DNA-Plasmid-kodierende Interleukin-12/HPV-DNA-Plasmide Therapeutischer Impfstoff INO-3112 und Durvalumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden oder metastasierten Krebserkrankungen im Zusammenhang mit humanen Papillomaviren

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen Richtlinien.
• Sind in der Lage und bereit, alle Studienverfahren einzuhalten.
• Für Patienten, die nicht positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), Gebärmutterhals-, Anal-, Penis-, Vulva- oder Vaginalkarzinom positiv für HPV-16 und/oder HPV-18 durch den institutionell zugelassenen Assay sind. Bei Patienten, die HIV-positiv sind, histologisch oder zytologisch bestätigte Krebsdiagnose an einer beliebigen Stelle, die durch den institutionell zugelassenen Assay positiv für HPV-16 und/oder HPV-18 ist. Tumore können für mehr als 1 HPV-Subtyp positiv sein, solange HPV-16 und/oder HPV-18 vorhanden sind. Hinweis: Für die ersten 3 Patienten werden nur Gebärmutterhals-, Vulva- oder Vaginalkrebs aufgenommen.
• Patienten mit Krebs, der gegenüber der Standardtherapie refraktär ist, die entweder nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten haben oder keine Standardtherapie erhalten haben, die das Überleben um mindestens drei Monate verlängert, und/oder die durch Salvage-Ansätze, einschließlich Resektion und/oder erneuter Bestrahlung, nicht heilbar sind
• Hat eine messbare Krankheit, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit einer Mindestgröße von 10 mm durch Computertomographie (CT)-Scan genau gemessen werden kann, mit Ausnahme von Lymphknoten, die mindestens kurz sein müssen Achsengröße von 15 mm (CT-Scan-Schichtdicke nicht größer als 5 mm in beiden Fällen). Indikatorläsionen dürfen zuvor nicht mit einem chirurgischen Eingriff, einer Strahlentherapie oder einer Hochfrequenzablation behandelt worden sein, es sei denn, es gibt eine dokumentierte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1-Progression der Läsion nach einer solchen Therapie.
• Alle Patienten müssen einer Biopsie des Tumors vor der Behandlung zustimmen, wenn dies (nach Einschätzung des Prüfarztes) während des Screenings sicher durchgeführt werden kann. Biopsien in Woche 10 während der Behandlung sind für mindestens 10 Patienten erforderlich. Nachdem 10 gepaarte Biopsien entnommen wurden, wird die Biopsie in Woche 10 während der Behandlung optional gemacht.
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

• Hämoglobin >= 9 g/dL (Hinweis: Hinweis: Keine Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Eine fortlaufende Wachstumsfaktorunterstützung ist akzeptabel, wenn sie in den letzten 56 Tagen eine stabile Dosis erhalten hat, innerhalb von 28 Tagen nach Tag 0.

  • Kann nicht mit kürzlich durchgeführten Bluttransfusionen behandelt werden oder erfordert eine kontinuierliche Unterstützung durch Wachstumsfaktoren

• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mm^3, innerhalb von 28 Tagen nach Tag 0.

  • Kann nicht mit kürzlich durchgeführten Bluttransfusionen behandelt werden oder erfordert eine kontinuierliche Unterstützung durch Wachstumsfaktoren

• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 und keine Transfusion in den letzten 4 Wochen innerhalb von 28 Tagen nach Tag 0.

  • Kann nicht mit kürzlich durchgeführten Bluttransfusionen behandelt werden oder erfordert eine kontinuierliche Unterstützung durch Wachstumsfaktoren
• Gesamtbilirubin (TBL) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (> 3 x ULN), innerhalb von 28 Tagen nach Tag 0.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN, innerhalb von 28 Tagen nach Tag 0.
• Serum-Kreatinin = < 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Methode von Cockcroft und Gault), innerhalb von 28 Tagen nach Tag 0.
• Für Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV): dokumentierte HIV-1-Infektion mit CD4-Zahl > 200 Zellen/mm^3 und Viruslast < 75 Kopien/ml innerhalb von 28 Tagen nach Tag 0.

Ausschlusskriterien:

• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung; Erhalt einer in der Erprobung befindlichen oder zugelassenen Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, monoklonale Antikörper usw.) innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis von MEDI0457; gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
• Jegliche ungelöste Toxizität (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] Version 4.03 [v4.03]) Grad 2 oder höher aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie und den im Einschlusskriterium 8 definierten Laborwerten. Hören Verlust von Grad 3 oder niedriger und periphere Neuropathie von Grad 2 oder niedriger ist zulässig. Probanden mit einer Neuropathie >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt. Studienteilnehmer mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studiendosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen auf Röntgenkontrastmittel sind erlaubt.
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation und irreversible Thrombozytenaggregationshemmer (z. Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor). Niedrig dosiertes Aspirin zur Herzprophylaxe ist erlaubt.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Patienten, die zuvor einer immunvermittelten Therapie ausgesetzt waren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine vorherige Exposition gegenüber einer auf T-Zellen und natürliche Killerzellen gerichteten Therapie, Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CD137 und Anti-CTLA4 .
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. Colitis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie, Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind, jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert, Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, aber nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt, und Patienten mit Zöliakie, die nur durch Diät kontrolliert werden .
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, erhöhen das Risiko erheblich unerwünschte Ereignisse oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Patienten mit Rückenmarkskompression oder leptomeningealer Karzinomatose in der Anamnese. Zum Zeitpunkt von Tag 1 der Studie müssen Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems behandelt und asymptomatisch sein und die folgenden Kriterien erfüllen. 1. Keine gleichzeitige Behandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide. (Hinweis: Patienten dürfen systemische Steroide einnehmen, es sei denn, diese werden zur Behandlung von Metastasen des zentralen Nervensystems verabreicht); 2. Neurologische Stabilität (Fehlen von Anzeichen oder Symptomen größer als der Ausgangswert vor der Strahlentherapie) bis zum Zeitpunkt der Dosierung von MEDI0457; 3. Für die Strahlenbehandlung müssen die Patienten: mindestens 14 Tage zwischen dem letzten Tag der stereotaktischen Radiochirurgie oder Gamma-Knife-Behandlung und Tag 1 der Protokollbehandlung liegen, mindestens 28 Tage zwischen dem letzten Tag der Ganzhirn-Strahlentherapie und Tag 1 der Protokollbehandlung und /oder mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis von Kortikosteroiden und Tag 1 der Protokollbehandlung.
• Patienten mit kardiovaskulären (CV) Erkrankungen, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris oder klinisch bedeutsamen Herzrhythmusstörungen ODER eines kürzlich aufgetretenen (< 3 Monate) CV-Ereignisses, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder streicheln.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus dem Elektrokardiogramm (EKG) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur durch manuelle Ablesung.
• Aktive Tuberkuloseinfektion (klinische Untersuchung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst).
• Vorliegen einer akuten oder chronischen Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV]) oder aktiver Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder der ersten Dosis von MEDI0457.

  • Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Andere unbehandelte gleichzeitig bestehende HIV-bedingte Malignome.
• Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme von: Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 2 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist, angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Nachweis von oder adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Schwangere oder stillende Patientinnen.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen der Hilfsstoffe der Studienmedikamente.
• Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Patienten mit aktiver oder früherer Blutung im Verdauungstrakt.
• Patienten mit unkontrollierten Anfällen.
• Es gibt weniger als zwei akzeptable Stellen für die intramuskuläre (IM) Injektion und Elektroporation (EP) zwischen dem M. deltoideus und dem lateralen Quadrizeps. Hinweis: Eine Injektions-/EP-Stelle ist nicht akzeptabel, wenn sich Tätowierungen oder Narben innerhalb von 2 cm von der vorgeschlagenen Injektions-/EP-Stelle befinden oder wenn Metall in derselben Extremität implantiert ist. Jedes in die Brust implantierte Gerät (z. Herzschrittmacher oder Defibrillator) schließt den Einsatz des Deltamuskels auf der gleichen Körperseite aus.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, inhaftiert sind oder die Protokollanforderungen nicht befolgen können.