Terapeutická vakcína DNA plazmid kódující interleukin-12/HPV DNA plazmid INO-3112 a durvalumab při léčbě pacientů s recidivujícími nebo metastatickými rakovinami spojenými s lidským papilomavirem

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi.
• Jsou schopni a ochotni dodržovat všechny studijní postupy.
• Pro pacienty, kteří nejsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), cervikální, anální, penilní, vulvální nebo vaginální karcinom pozitivní na HPV-16 a/nebo HPV-18 podle ústavně schváleného testu. U pacientů, kteří jsou HIV pozitivní, histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza rakoviny v jakémkoli místě, které je pozitivní na HPV-16 a/nebo HPV-18 ústavně schváleným testem. Nádory mohou být pozitivní na více než 1 subtyp HPV, pokud je přítomen HPV-16 a/nebo HPV-18. Poznámka: U prvních 3 pacientek budou zařazeny pouze rakoviny děložního čípku, vulvy nebo pochvy.
• Pacienti s rakovinou, která je refrakterní na standardní léčbu, u kterých došlo buď k relapsu po standardní terapii nebo nemají žádnou standardní terapii, která by prodlužovala přežití alespoň o tři měsíce, a/nebo které nelze vyléčit záchrannými přístupy včetně resekce a/nebo opětovného ozáření
• Má měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) s minimální velikostí 10 mm pomocí počítačové tomografie (CT), kromě lymfatických uzlin, které musí mít minimálně krátké velikost osy 15 mm (tloušťka řezu CT skenu není v obou případech větší než 5 mm). Indikátorové léze nesmějí být dříve léčeny chirurgicky, radiační terapií nebo radiofrekvenční ablací, pokud neexistuje dokumentovaná progrese kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 v lézi po takové terapii.
• Všichni pacienti musí souhlasit s biopsií nádoru před léčbou, pokud ji lze provést bezpečně (podle posouzení zkoušejícího) během screeningu. Pro minimálně 10 pacientů budou vyžadovány biopsie v 10. týdnu léčby. Poté, co bylo získáno 10 párových biopsií, bude biopsie v týdnu 10 při léčbě volitelná.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Hemoglobin >= 9 g/dl (Poznámka: Poznámka: Žádná transfuze do 7 dnů od zahájení studijní léčby. Pokračující podpora růstovým faktorem je přijatelná, pokud je na stabilní dávce po dobu posledních 56 dnů), do 28 dnů ode dne 0.

  • Nelze se setkat s nedávnými krevními transfuzemi nebo vyžadovat trvalou podporu růstovým faktorem

• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mm^3 během 28 dnů ode dne 0.

  • Nelze se setkat s nedávnými krevními transfuzemi nebo vyžadovat trvalou podporu růstovým faktorem

• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 a žádná transfuze v předchozích 4 týdnech, do 28 dnů ode dne 0.

  • Nelze se setkat s nedávnými krevními transfuzemi nebo vyžadovat trvalou podporu růstovým faktorem
• Celkový bilirubin (TBL) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s výjimkou pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem (> 3 x ULN), do 28 dnů od 0. dne.
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 3 x ULN, do 28 dnů ode dne 0.
• Sérový kreatinin =< 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu >= 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle metody Cockcrofta a Gaulta), během 28 dnů ode dne 0.
• U pacientů s virem lidské imunodeficience (HIV)+: dokumentovaná infekce HIV-1 s počtem CD4 > 200 buněk/mm^3 a virovou zátěží < 75 kopií/ml, do 28 dnů ode dne 0.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny; přijetí jakékoli testované nebo schválené protinádorové terapie (chemoterapie, cílená terapie, biologická léčba, monoklonální protilátky atd.) během 21 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou MEDI0457; souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před první dávkou studovaného léku nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
• Jakákoli nevyřešená toxicita (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] verze 4.03 [v4.03]) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie a laboratorní hodnoty definované v kritériu pro zařazení 8. Sluch je povolena ztráta stupně 3 nebo nižšího a periferní neuropatie stupně 2 nebo nižší. Subjekty se stupněm >= 2 neuropatie budou hodnoceny případ od případu po konzultaci s lékařem studie. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by jejich exacerbace léčbou durvalumabem byla, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první studijní dávkou, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí způsobených rentgenovými kontrastními látkami jsou povoleny.
• Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci a ireverzibilní inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel, prasugrel nebo tikagrelor). Nízká dávka aspirinu pro srdeční profylaxi je povolena.
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Pacienti, kteří byli předtím vystaveni imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení na předchozí expozici T-buňkám a terapii zaměřené na přirozené zabíječe, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 a anti-CTLA4 .
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida, ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Výjimkou z tohoto kritéria jsou: pacienti s vitiligem nebo alopecií, pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci, jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, mohou být zařazeni pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech, ale pouze po konzultaci s lékařem studie, a pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou .
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolovaná hypertenze, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšují riziko vzniku nežádoucí příhody nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Pacienti s kompresí míchy nebo s anamnézou leptomeningeální karcinomatózy. V době 1. dne studie musí být pacienti s metastázami centrálního nervového systému léčeni a musí být asymptomatičtí a splňovat následující kritéria. 1. Žádná souběžná léčba, včetně, ale bez omezení, chirurgie, ozařování a/nebo kortikosteroidů. (Poznámka: pacientům je povoleno užívat systémové steroidy, pokud nejsou podávány k léčbě metastáz do centrálního nervového systému); 2. Neurologická stabilita (nepřítomnost známek nebo symptomů větší než výchozí před radioterapií) až do doby podání MEDI0457; 3. Pro léčbu ozařováním musí být pacienti: alespoň 14 dnů mezi posledním dnem stereotaktické radiochirurgie nebo léčby gama nožem a dnem 1 protokolární léčby, nejméně 28 dnů mezi posledním dnem radiační terapie celého mozku a dnem 1 protokolární léčby a /nebo alespoň 14 dní od poslední dávky kortikosteroidů a 1. den protokolární léčby.
• Pacienti s kardiovaskulárními (KV) onemocněními včetně městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky důležitých srdečních arytmií NEBO nedávnou (< 3 měsíce) KV příhodou, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo mrtvice.
• Střední interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) >= 470 ms vypočtený z elektrokardiogramu (EKG) pomocí Fridericiovy korekce manuálním čtením.
• Aktivní tuberkulóza (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí) infekce.
• Přítomnost akutní nebo chronické hepatitidy B (virus hepatitidy B [HBV]) nebo aktivní hepatitidy C (virus hepatitidy C [HCV]). Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost povrchového antigenu HBV [HBsAg]) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).

• Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před vstupem do studie nebo první dávka MEDI0457.

  • Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Jiné neléčené koexistující malignity související s HIV.
• Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou: malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 2 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy, adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez důkazů onemocnění nebo adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Těhotné nebo kojící pacientky.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na studovanou léčbu nebo kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Jakýkoli zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
• Pacienti s aktivním nebo předchozím krvácením do trávicího traktu.
• Pacienti s nekontrolovanými záchvaty.
• Pro intramuskulární (IM) injekci a elektroporaci (EP) mezi deltovým a laterálním čtyřhlavým svalem existuje méně než dvě přijatelná místa. Poznámka: Místo vpichu/EP není přijatelné, pokud jsou tetování nebo jizvy do 2 cm od navrhovaného místa vpichu/EP nebo pokud je do stejné končetiny implantovaný kov. Jakékoli zařízení implantované do hrudníku (např. kardiostimulátor nebo defibrilátor) vylučuje použití deltového svalu na stejné straně těla.
• Pacienti, kteří nejsou schopni poskytnout informovaný souhlas, jsou uvězněni nebo nejsou schopni dodržovat požadavky protokolu.