DNA-plasmide-coderend voor interleukine-12/HPV DNA-plasmiden Therapeutisch vaccin INO-3112 en Durvalumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende of gemetastaseerde kankers die verband houden met humaan papillomavirus

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met institutionele richtlijnen.
• In staat en bereid zijn alle studieprocedures na te leven.
• Voor patiënten die niet positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), cervix-, anus-, penis-, vulvaire- of vaginale kanker positief voor HPV-16 en/of HPV-18 door de institutioneel goedgekeurde assay. Voor patiënten die HIV-positief zijn, histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van kanker op elke plaats die positief is voor HPV-16 en/of HPV-18 door de institutioneel goedgekeurde assay. Tumoren kunnen positief zijn voor meer dan 1 HPV-subtype zolang HPV-16 en/of HPV-18 aanwezig is. Opmerking: voor de eerste 3 patiënten worden alleen cervicale, vulvaire of vaginale kankers ingeschreven.
• Patiënten met kanker die ongevoelig is voor standaardtherapie, die ofwel zijn teruggevallen na standaardtherapie of geen standaardtherapie hebben die de overleving met ten minste drie maanden verlengt, en/of die niet te genezen zijn door salvage-benaderingen, waaronder resectie en/of herbestraling
• Heeft meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) met een minimale grootte van 10 mm door middel van een computertomografie (CT)-scan, behalve lymfeklieren die minimaal kort moeten zijn asgrootte van 15 mm (CT-scanplakdikte niet groter dan 5 mm in beide gevallen). Indicatorlaesies mogen niet eerder zijn behandeld met chirurgie, radiotherapie of radiofrequente ablatie, tenzij er na een dergelijke therapie gedocumenteerde responsevaluatiecriteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1-progressie in de laesie is.
• Alle patiënten moeten toestemming geven voor biopsie van de tumor voorafgaand aan de behandeling, als dit veilig kan worden gedaan (naar het oordeel van de onderzoeker) tijdens de screening. Biopsieën tijdens de behandeling in week 10 zijn vereist voor minimaal 10 patiënten. Nadat 10 gepaarde biopsieën zijn verkregen, wordt biopsie tijdens de behandeling in week 10 optioneel gemaakt.
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1

• Hemoglobine >= 9 g/dL (Opmerking: Opmerking: geen transfusie binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Voortdurende groeifactorondersteuning is acceptabel als de dosis gedurende de afgelopen 56 dagen stabiel is, binnen 28 dagen na dag 0.

  • Kan niet worden opgevangen met recente bloedtransfusies of heeft voortdurende ondersteuning van groeifactoren nodig

• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mm^3, binnen 28 dagen vanaf dag 0.

  • Kan niet worden opgevangen met recente bloedtransfusies of heeft voortdurende ondersteuning van groeifactoren nodig

• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 en geen transfusie in voorgaande 4 weken, binnen 28 dagen vanaf dag 0.

  • Kan niet worden opgevangen met recente bloedtransfusies of heeft voortdurende ondersteuning van groeifactoren nodig
• Totaal bilirubine (TBL) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) behalve patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (> 3 x ULN), binnen 28 dagen vanaf dag 0.
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 3 x ULN, binnen 28 dagen vanaf dag 0.
• Serumcreatinine =< 2,0 mg/dL of creatinineklaring >= 40 ml/min (gemeten of berekend volgens de methode van Cockcroft en Gault), binnen 28 dagen vanaf dag 0.
• Voor patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)+: gedocumenteerde hiv-1-infectie met CD4-telling > 200 cellen/mm^3 en virale belasting < 75 kopieën/ml, binnen 28 dagen na dag 0.

Uitsluitingscriteria:

• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker; ontvangst van enige onderzoeks- of goedgekeurde antikankertherapie (chemotherapie, gerichte therapie, biologische therapie, monoklonale antilichamen, enz.) binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan de eerste dosis MEDI0457; gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
• Elke onopgeloste toxiciteit (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE] versie 4.03 [v4.03]) graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in het inclusiecriterium 8. Gehoor verlies van graad 3 of lager en perifere neuropathie van graad 2 of lager is toegestaan. Proefpersonen met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts. Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties door radiografische contrastmiddelen zijn toegestaan.
• Patiënten die therapeutische antistolling en irreversibele bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel, prasugrel of ticagrelor). Lage dosis aspirine voor cardiale profylaxe is toegestaan.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan immuungemedieerde therapie, inclusief maar niet beperkt tot eerdere blootstelling aan T-cel- en natural killer-celgerichte therapie, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 en anti-CTLA4 .
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis, colitis ulcerosa of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn: patiënten met vitiligo of alopecia, patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging, elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is, patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts, en patiënten met coeliakie onder controle gehouden door alleen een dieet .
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studie-eis zouden beperken, het risico op het krijgen van bijwerkingen, of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Patiënten met compressie van het ruggenmerg of een voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose. Op het moment van dag 1 van het onderzoek moeten patiënten met metastasen in het centrale zenuwstelsel behandeld zijn, asymptomatisch zijn en aan de volgende criteria voldoen. 1. Geen gelijktijdige behandeling, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden. (Opmerking: patiënten mogen systemische steroïden gebruiken, tenzij deze worden toegediend om metastasen van het centrale zenuwstelsel te behandelen); 2. Neurologische stabiliteit (afwezigheid van tekenen of symptomen groter dan de uitgangswaarde voorafgaand aan radiotherapie) tot het tijdstip van toediening van MEDI0457; 3. Voor bestralingsbehandeling moeten patiënten: ten minste 14 dagen zijn tussen de laatste dag van stereotactische radiochirurgie of gamma-knife-behandeling en dag 1 van protocolbehandeling, ten minste 28 dagen tussen de laatste dag van bestralingstherapie van de gehele hersenen en dag 1 van protocolbehandeling, en /of ten minste 14 dagen sinds de laatste dosis corticosteroïden en dag 1 van de protocolbehandeling.
• Patiënten met cardiovasculaire (CV) aandoeningen, waaronder New York Heart Association klasse 3 of 4 congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch belangrijke hartritmestoornissen OF een recent (< 3 maanden) CV voorval, waaronder een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, of hartinfarct.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >= 470 ms berekend op basis van elektrocardiogram (ECG) met behulp van Fridericia's correctie door handmatig uit te lezen.
• Actieve tuberculose (klinische evaluatie met inbegrip van klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk) infectie.
• Aanwezigheid van acute of chronische hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]) of actieve hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV]). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg]) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).

• Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of de eerste dosis MEDI0457.

  • Opmerking: patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis IP geen levend vaccin krijgen.
• Andere onbehandelde naast elkaar bestaande hiv-gerelateerde maligniteiten.
• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve: maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 2 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief, adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte of adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor de studiebehandeling of een van de hulpstoffen van de studiegeneesmiddelen.
• Elke medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.
• Patiënten met actieve of eerdere bloedingen in het spijsverteringskanaal.
• Patiënten met ongecontroleerde aanvallen.
• Er zijn minder dan twee aanvaardbare plaatsen voor intramusculaire (IM) injectie en elektroporatie (EP) tussen de deltaspier en de laterale quadricepsspieren. Let op: een plaats voor injectie/EP is niet acceptabel als er tatoeages of littekens zijn binnen 2 cm van de voorgestelde injectie/EP-plaats of als er metaal is geïmplanteerd in dezelfde ledemaat. Elk apparaat dat in de borst is geïmplanteerd (bijv. pacemaker of defibrillator) sluit het gebruik van de deltaspier aan dezelfde kant van het lichaam uit.
• Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, in de gevangenis zitten of de protocolvereisten niet kunnen volgen.