Olaparib Trabectedin-pegilált liposzómás doxorubicinre adott válasz után visszatérő petefészekkarcinómában

Bevételi kritériumok:

1. Tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt.
2. ≥18 éves nő.
3. Magas fokú savós vagy endometrioid petefészekkarcinómában szenvedő betegek.
4. Az utolsó platina (TFIp) kezelés nélküli időszaka több mint 6 hónap.
5. BRCA1/2 csíravonal vagy szomatikus káros mutáció.
6. A betegnek két vagy több korábbi kemoterápiás (CT) kezelésben kell részesülnie, beleértve az első vonalbeli platina alapú CT-t és az utolsó trabektedint + PLD-t. A korábbi CT-vonalak száma nincs korlátozva.
7. A vizsgálatba való bevonást megelőző utolsó CT-nek trabektedin + PLD kell lennie. A betegeknek legalább 4 kezelési ciklusban kell részesülniük, és részleges vagy teljes választ kell elérniük, a RECIST 1.1 kritériumok szerint értékelve, és a kemoterápiás kúrát követően a CA 125 emelkedésére utaló jelek nélkül.

8. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
   • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)) / alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤ 5x ULN
   • A betegeknél a Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsült kreatinin-clearance ≥51 ml/perc
9. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1.
10. Várható élettartam ≥ 16 hét.
11. Posztmenopauzás vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és megerősített a kezelés előtt az 1. napon.
12. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett viziteket és vizsgálatokat.
13. Ha a vizsgálat helyén nem áll rendelkezésre sBRCA-elemzés, az elsődleges rákból származó, formalin fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintának rendelkezésre kell állnia a központi vizsgálathoz. Ha nincs írásos megerősítés az archivált tumorminta vagy a beiratkozás előtt elvégzett gBRCA-teszt elérhetőségéről, a beteg nem jogosult a vizsgálatra.

Az i) fakultatív feltáró genetikai kutatásba és a ii) az opcionális biomarker kutatásba való felvételhez a betegeknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük:

• Tájékozott beleegyezés biztosítása a genetikai kutatáshoz
• Tájékozott hozzájárulás megadása biomarker kutatáshoz

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában (mind a szponzorszemélyzetre, mind a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik).
2. Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés.

3. A CA125 emelkedése a kemoterápia után a felvételig befejeződött. A CA-125 előkezelési méréseinek meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak:

   • Ha az első érték a normálérték felső határán (ULN) belül van, a beteg jogosult a randomizálásra, és nincs szükség második mintára.
   • Ha az első érték nagyobb, mint az ULN, a második értékelést legalább 7 nappal az első után kell elvégezni. Ha a második értékelés ≥ 15%-kal több, mint az első, a beteg nem jogosult.
4. Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt méhnyakrák in situ, emlőkarcinóma in situ és 1. fokozatú méhnyálkahártya carcinoma az 1. stádiumban.
5. Nyugalmi EKG 470 msec-nél nagyobb QTc-vel 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
6. Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
7. Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
8. Korábbi rákterápia által okozott tartós toxicitások (> a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozat), kivéve az alopeciát.
9. Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy e betegségekre utaló tünetekkel rendelkező betegek.
10. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt mindaddig, amíg ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték.
11. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy végleges kezelést kaptak erre, és 28 napig klinikailag stabil betegségük van.
12. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
13. A betegek súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt rossz egészségi állapotnak tekinthetők. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
14. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
15. Szoptató nők.
16. Immunhiányos betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
17. Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
18. Ismert aktív hepatitisben szenvedő betegek (pl. Hepatitis B vagy C).
19. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
20. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezkék transzfúziója elfogadható).