Olaparib na respons op met trabectedine gepegyleerd liposomaal doxorubicine bij recidiverend ovariumcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Vrouw van ≥18 jaar.
3. Patiënten met een hooggradig sereus of endometrioïde ovariumcarcinoom.
4. Behandelingsvrij interval van laatste platina (TFIP) hoger dan 6 maanden.
5. BRCA1/2 kiemlijn of somatische schadelijke mutatie.
6. De patiënt moet twee of meer eerdere chemotherapiebehandelingen (CT) hebben ondergaan, waaronder eerstelijns CT op basis van platina en laatste trabectedine + PLD. Er is geen limiet aan het vorige aantal CT-lijnen.
7. De laatste CT voorafgaand aan opname in het onderzoek moet trabectedine + PLD zijn. Patiënten moeten ten minste 4 behandelingscycli hebben ondergaan en een gedeeltelijke of volledige respons hebben bereikt, beoordeeld aan de hand van RECIST 1.1-criteria en geen bewijs van een stijgende CA 125, na de chemotherapiekuur.

8. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
   • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x moeten zijn ULN
   • De creatinineklaring van patiënten moet worden geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van ≥51 ml/min
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
10. Levensverwachting ≥ 16 weken.
11. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.
12. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
13. Formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormonster van de primaire kanker moet beschikbaar zijn voor centraal testen als sBRCA-analyse niet beschikbaar is op de onderzoekslocatie. Als er geen schriftelijke bevestiging is van de beschikbaarheid van een gearchiveerd tumormonster of een gBRCA-test die voorafgaand aan de inschrijving is uitgevoerd, komt de patiënt niet in aanmerking voor het onderzoek.

Voor opname in i) het optionele verkennend genetisch onderzoek en ii) het optionele biomarkeronderzoek moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

• Verlenen van geïnformeerde toestemming voor genetisch onderzoek
• Verlenen van geïnformeerde toestemming voor onderzoek naar biomarkers

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel sponsorpersoneel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
2. Elke eerdere behandeling met PARP-remmer.

3. Stijgende CA125 nadat de chemotherapie is beëindigd tot opname. Voorbehandeling CA-125-metingen moeten voldoen aan het onderstaande criterium:

   • Als de eerste waarde binnen de bovengrens van normaal (ULN) ligt, komt de patiënt in aanmerking voor randomisatie en is een tweede steekproef niet vereist.
   • Als de eerste waarde groter is dan ULN, moet er minimaal 7 dagen na de eerste beoordeling een tweede beoordeling worden uitgevoerd. Als de tweede beoordeling ≥ 15% meer is dan de eerste, komt de patiënt niet in aanmerking.
4. Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ, mammacarcinoom in situ en graad 1 endometriumcarcinoom in stadium 1.
5. Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
6. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
7. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
8. Aanhoudende toxiciteiten (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
9. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die op deze ziekten wijzen.
10. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen.
11. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
12. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
13. Patiënten beschouwden een slechte medische toestand als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
14. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
15. Vrouwen die borstvoeding geven.
16. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
17. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
18. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C).
19. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
20. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel).