Olaparib après réponse à la doxorubicine liposomale pégylée à la trabectédine dans le carcinome ovarien récurrent

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Femme âgée de ≥ 18 ans.
3. Patientes atteintes d'un carcinome ovarien séreux ou endométrioïde de haut grade.
4. Intervalle sans traitement du dernier platine (TFIp) supérieur à 6 mois.
5. BRCA1/2 mutation germinale ou somatique délétère.
6. Le patient doit avoir reçu au moins deux schémas de chimiothérapie (CT) antérieurs, y compris la CT à base de platine de première ligne et la dernière trabectédine + PLD. Il n'y a pas de limite du nombre précédent de lignes CT.
7. Le dernier scanner avant l'inclusion dans l'essai doit être trabectédine + PLD. Les patients doivent avoir reçu au moins 4 cycles de traitement et avoir atteint une réponse partielle ou complète, évaluée selon les critères RECIST 1.1 et aucune preuve d'augmentation du CA 125, après le cours de chimiothérapie.

8. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
   • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
   • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault de ≥ 51 mL/min
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
10. Espérance de vie ≥ 16 semaines.
11. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.
12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
13. Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) du cancer primaire doit être disponible pour un test central si l'analyse sBRCA n'est pas disponible sur le site de l'étude. S'il n'y a pas de confirmation écrite de la disponibilité d'un échantillon de tumeur archivé ou d'un test gBRCA effectué avant l'inscription, le patient n'est pas éligible pour l'étude.

Pour être inclus dans i) la recherche génétique exploratoire facultative et ii) la recherche facultative sur les biomarqueurs, les patients doivent remplir les critères suivants :

• Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche génétique
• Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche de biomarqueurs

Critère d'exclusion:

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel du sponsor et/ou au personnel du site de l'étude).
2. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP.

3. Montée du CA125 après la fin de la chimiothérapie jusqu'à l'inclusion. Les mesures de CA-125 avant traitement doivent répondre aux critères spécifiés ci-dessous :

   • Si la première valeur se situe dans la limite supérieure de la normale (LSN), le patient peut être randomisé et un deuxième échantillon n'est pas nécessaire.
   • Si la première valeur est supérieure à la LSN, une seconde évaluation doit être effectuée au moins 7 jours après la première. Si la deuxième évaluation est ≥ 15 % supérieure à la première, le patient n'est pas éligible.
4. Autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanique traité de manière adéquate, carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome in situ du sein et carcinome de l'endomètre de grade 1 au stade 1.
5. ECG de repos avec QTc > 470 msec à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
6. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
7. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
8. Toxicités persistantes (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
9. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de ces maladies.
10. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement.
11. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
12. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
13. Patients considérés comme ayant un mauvais état de santé en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
14. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
15. Femmes qui allaitent.
16. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
17. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
18. Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C).
19. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
20. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables).