Olaparibe após resposta à doxorrubicina lipossômica peguilada com trabectedina em carcinoma ovariano recorrente

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Mulher com idade ≥18 anos.
3. Pacientes com carcinoma ovariano seroso ou endometrioide de alto grau.
4. Intervalo sem tratamento da última platina (TFIp) superior a 6 meses.
5. Linhagem germinativa BRCA1/2 ou mutação deletéria somática.
6. O paciente deve ter recebido dois ou mais regimes de quimioterapia (CT) anteriores, incluindo CT de primeira linha baseada em platina e último trabectedina + PLD. Não há limite de número anterior de linhas CT.
7. A última TC antes da inclusão no estudo deve ser trabectedina + PLD. Os pacientes devem ter recebido pelo menos 4 ciclos de tratamento e ter atingido uma resposta parcial ou completa, avaliada pelos critérios RECIST 1.1 e nenhuma evidência de aumento de CA 125, após o curso de quimioterapia.

8. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
   • Os pacientes devem ter a depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de ≥51 mL/min
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
10. Expectativa de vida ≥ 16 semanas.
11. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.
12. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
13. A amostra de tumor fixado em formalina e embebida em parafina (FFPE) do câncer primário deve estar disponível para teste central se a análise de sBRCA não estiver disponível no local do estudo. Se não houver confirmação por escrito da disponibilidade de uma amostra de tumor arquivada ou teste de gBRCA realizado antes da inscrição, o paciente não é elegível para o estudo.

Para inclusão em i) pesquisa genética exploratória opcional e ii) pesquisa opcional de biomarcadores, os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

• Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética
• Fornecimento de consentimento informado para pesquisa de biomarcadores

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do patrocinador quanto à equipe do local do estudo).
2. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP.

3. Aumento de CA125 após o término da quimioterapia até a inclusão. As medições CA-125 pré-tratamento devem atender ao critério especificado abaixo:

   • Se o primeiro valor estiver dentro do limite superior do normal (ULN), o paciente é elegível para ser randomizado e uma segunda amostra não é necessária.
   • Se o primeiro valor for superior ao LSN, uma segunda avaliação deve ser realizada pelo menos 7 dias após a primeira. Se a segunda avaliação for ≥ 15% maior que a primeira, o paciente não é elegível.
4. Outras malignidades nos últimos 3 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ tratado curativamente, carcinoma in situ de mama e carcinoma endometrial grau 1 em estágio 1.
5. ECG de repouso com QTc > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
6. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
7. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
8. Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
9. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas dessas doenças.
10. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
11. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
12. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
13. Pacientes considerados uma condição médica ruim devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
14. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
15. Mulheres que amamentam.
16. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
17. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
18. Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C).
19. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
20. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis).