Olaparib dopo la risposta alla doxorubicina liposomiale trabectedina-pegilata nel carcinoma ovarico ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Femmina di età ≥18 anni.
3. Pazienti con carcinoma ovarico sieroso o endometrioide di alto grado.
4. Intervallo senza trattamento dell'ultimo platino (TFIp) superiore a 6 mesi.
5. BRCA1/2 mutazione germinale o somatica deleteria.
6. Il paziente deve aver ricevuto due o più precedenti regimi chemioterapici (CT), inclusi CT di prima linea a base di platino e l'ultimo trabectedina + PLD. Non c'è limite al numero precedente di linee CT.
7. L'ultima TC prima dell'inclusione nello studio deve essere trabectedina + PLD. I pazienti devono aver ricevuto almeno 4 cicli di trattamento e aver raggiunto una risposta parziale o completa, valutata secondo i criteri RECIST 1.1 e nessuna evidenza di un aumento di CA 125, dopo il ciclo di chemioterapia.

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN
   • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥51 ml/min
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
10. Aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
11. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.
12. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
13. Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal tumore primario deve essere disponibile per il test centrale se l'analisi sBRCA non è disponibile presso il sito dello studio. Se non c'è una conferma scritta della disponibilità di un campione di tumore archiviato o test gBRCA eseguito prima dell'arruolamento, il paziente non è idoneo per lo studio.

Per essere inclusi i) nella ricerca genetica esplorativa facoltativa e ii) nella ricerca facoltativa sui biomarcatori, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

• Fornitura del consenso informato per la ricerca genetica
• Fornitura del consenso informato per la ricerca sui biomarcatori

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sponsor che/o al personale del centro di studio).
2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP.

3. CA125 in aumento dopo che la chemioterapia è terminata fino all'inclusione. Le misurazioni del CA-125 prima del trattamento devono soddisfare i criteri specificati di seguito:

   • Se il primo valore rientra nel limite superiore della norma (ULN), il paziente può essere randomizzato e non è necessario un secondo campione.
   • Se il primo valore è maggiore di ULN è necessario eseguire una seconda valutazione almeno 7 giorni dopo la prima. Se la seconda valutazione è ≥ 15% in più rispetto alla prima, il paziente non è idoneo.
4. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma mammario in situ e carcinoma endometriale di grado 1 in stadio 1.
5. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
6. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
7. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
8. Tossicità persistenti (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
9. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di queste malattie.
10. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
11. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
13. Pazienti considerati in cattive condizioni mediche a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
14. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
15. Donne che allattano.
16. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
18. Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C).
19. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
20. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine).