Olaparib nach Ansprechen auf Trabectedin-pegyliertes liposomales Doxorubicin bei rezidivierendem Ovarialkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Weiblich im Alter von ≥18 Jahren.
3. Patienten mit hochgradigem serösem oder endometrioidem Ovarialkarzinom.
4. Behandlungsfreies Intervall des letzten Platins (TFIp) größer als 6 Monate.
5. BRCA1/2-Keimbahn oder somatische schädliche Mutation.
6. Der Patient muss zwei oder mehr vorherige Chemotherapie (CT)-Schemata erhalten haben, einschließlich Erstlinien-CT auf Platinbasis und letzte Trabectedin + PLD. Es gibt keine Begrenzung der vorherigen Anzahl von CT-Linien.
7. Letztes CT vor dem Einschluss in die Studie muss Trabectedin + PLD sein. Die Patienten müssen mindestens 4 Behandlungszyklen erhalten haben und nach der Chemotherapie ein teilweises oder vollständiges Ansprechen erreicht haben, bewertet anhand der RECIST 1.1-Kriterien und ohne Anzeichen eines Anstiegs von CA 125.

8. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN
   • Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung auf ≥51 ml/min geschätzt werden
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
10. Lebenserwartung ≥ 16 Wochen.
11. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.
12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
13. Eine Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorprobe des Primärtumors muss für zentrale Tests verfügbar sein, wenn am Studienort keine sBRCA-Analyse verfügbar ist. Wenn keine schriftliche Bestätigung der Verfügbarkeit einer archivierten Tumorprobe oder eines vor der Aufnahme durchgeführten gBRCA-Tests vorliegt, ist der Patient nicht für die Studie geeignet.

Für die Aufnahme in i) die fakultative explorative genetische Forschung und ii) die fakultative Biomarkerforschung müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

• Bereitstellung einer informierten Einwilligung für genetische Forschung
• Bereitstellung einer Einverständniserklärung für die Biomarkerforschung

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal des Sponsors als auch für das Personal am Studienzentrum).
2. Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern.

3. Steigender CA125 nach Chemotherapie ist bis zum Einschluss beendet. CA-125-Messungen vor der Behandlung müssen die unten angegebenen Kriterien erfüllen:

   • Wenn der erste Wert innerhalb der oberen Normgrenze (ULN) liegt, kann der Patient randomisiert werden und eine zweite Probe ist nicht erforderlich.
   • Wenn der erste Wert größer als ULN ist, muss eine zweite Bewertung mindestens 7 Tage nach der ersten durchgeführt werden. Wenn die zweite Bewertung ≥ 15 % höher ist als die erste, ist der Patient nicht teilnahmeberechtigt.
4. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ, Brustkarzinom in situ und Endometriumkarzinom Grad 1 im Stadium 1.
5. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
6. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
7. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
8. Anhaltende Toxizitäten (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
9. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf diese Erkrankungen hindeuten.
10. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde.
11. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
12. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
13. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion einen schlechten Gesundheitszustand einschätzten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
14. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
15. Stillende Frauen.
16. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
17. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
18. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).
19. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
20. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel).