Olaparib después de la respuesta a la doxorrubicina liposomal pegilada con trabectedina en el carcinoma de ovario recidivante

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Mujer de ≥18 años.
3. Pacientes con carcinoma de ovario seroso o endometrioide de alto grado.
4. Intervalo libre de tratamiento del último platino (TFIp) superior a 6 meses.
5. BRCA1/2 línea germinal o mutación somática deletérea.
6. El paciente debe haber recibido dos o más regímenes de quimioterapia (QT) previos, incluida la QT basada en platino de primera línea y la última trabectedina + PLD. No hay límite de número anterior de líneas CT.
7. El último TC previo a la inclusión en el ensayo debe ser trabectedina + PLD. Los pacientes deben haber recibido al menos 4 ciclos de tratamiento y haber alcanzado una respuesta parcial o completa, evaluada según los criterios RECIST 1.1 y sin evidencia de un aumento de CA 125, luego del ciclo de quimioterapia.

8. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces ULN
   • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de ≥51 ml/min.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
10. Esperanza de vida ≥ 16 semanas.
11. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.
12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
13. La muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) del cáncer primario debe estar disponible para la prueba central si el análisis sBRCA no está disponible en el sitio de estudio. Si no hay una confirmación por escrito de la disponibilidad de una muestra de tumor archivada o una prueba de gBRCA realizada antes de la inscripción, el paciente no es elegible para el estudio.

Para la inclusión en i) la investigación genética exploratoria opcional y ii) la investigación opcional de biomarcadores, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

• Prestación de consentimiento informado para la investigación genética
• Provisión de consentimiento informado para la investigación de biomarcadores

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del patrocinador como al personal del sitio del estudio).
2. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP.

3. Aumento de CA125 después de terminar la quimioterapia hasta la inclusión. Las mediciones de CA-125 de pretratamiento deben cumplir con los criterios especificados a continuación:

   • Si el primer valor está dentro del límite superior de lo normal (ULN), el paciente es elegible para ser aleatorizado y no se requiere una segunda muestra.
   • Si el primer valor es superior al ULN, se debe realizar una segunda evaluación al menos 7 días después de la primera. Si la segunda evaluación es ≥ 15% más que la primera, el paciente no es elegible.
4. Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma de mama in situ y carcinoma de endometrio de grado 1 en estadio 1.
5. ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
6. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
7. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
8. Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
9. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características que sugieran estas enfermedades.
10. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
11. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
12. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
13. Pacientes considerados en mala condición médica debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
14. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
15. Mujeres lactantes.
16. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
18. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
19. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
20. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas).