A CPI-613 hatékonyságát és biztonságosságát HD citarabinnal és mitoxantronnal kombinálva értékelő tanulmány a HD citarabinnal és mitoxantronnal kombinálva, valamint a kontroll alcsoportok: MEC és FLAG R/R AML-ben szenvedő idősebb betegeknél

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

1. A páciens tájékozott beleegyezését adta a vizsgálatspecifikus tevékenységek/eljárások megkezdése előtt
2. Az 50 év feletti férfiaknak és nőknek szövettanilag dokumentált AML-rel kell rendelkezniük, amely a korábbi standard terápiák hatására kiújult, vagy nem reagál azokra.

3. Tűzállónak minősül, ha a következő CR vagy CRi nem érhető el:

   1. Bármilyen antraciklint, citarabint vagy fludarabint tartalmazó indukciós kezelési ciklus legalább egy ciklusa, vagy a betegség perzisztálása a legalacsonyabb csontvelőben, bármely antraciklint, citarabint vagy fludarabint tartalmazó indukciós kezelés legalább egy ciklusát követően
   2. Perzisztáló betegség legalább 2 hipometilezőszer (azacitidin vagy decitabin) kezelését követően venetoclaxszal vagy anélkül
4. Relapszusnak minősül a visszatérő AML kialakulása (Döhner és mtsai, 2017)6, miután CR vagy CRi-t egy korábbi kemoterápiával elértek, vagy a betegség progresszióját követően hipometilező szerrel venetoklaxszal vagy anélkül.
5. ECOG PS 0-2
6. A várható túlélés több mint 3 hónap
7. Fogamzóképes nők (pl. premenopauzális vagy menopauza után 2 év alatti, vagy műtétileg nem steril nőknek) nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, amely összhangban van a fogamzásgátlási módszerek alkalmazására vonatkozó helyi előírásokkal. Példák: orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása; méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése; férfi partner sterilizálása (az vazectomizált partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie); valódi absztinencia a CHAM vagy HAM terápia utolsó adagja alatt és azt követően 6 hónapig, valamint a kontroll alcsoportok (MEC és FLAG), és negatív szérum terhességi tesztet kell mutatni a kezelés megkezdése előtt 1 héten belül és minden ciklus 1. napján és a szisztémás expozíció végén. (Megjegyzés: terhes betegek kizárva, mert a CPI-613® (devimistat) magzatra gyakorolt ​​hatása ismeretlen)
8. A fogamzóképes korú nővel szexuálisan aktív, vazektómián nem átesett, termékeny férfiaknak bele kell állniuk a fogamzásgátlás gátlási módszerének alkalmazásába, pl. spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal ellátott óvszerrel vagy okkluzív kupakkal (rekeszizom) ellátott partnerrel. vagy méhnyak/boltozat sapkák) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal a vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati szűrés befejezése után legfeljebb 6 hónapig, kivéve, ha a meddőségre vonatkozó dokumentáció áll rendelkezésre.
9. Jó mentális egészségi állapot, megértési képesség és hajlandóság a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírására
10. A CPI-613® (devimistat) kezelést megelőző 1 héten belül R/R AML sugárkezelése, citotoxikus kemoterápiás kezelés, biológiai szerekkel történő kezelés vagy bármilyen rákellenes terápia tilos. A ≤ 2-es fokozatú toxicitású hidroxi-karbamid és/vagy venetoklax és orális tirozin kináz (FLT3) vagy izocitrát-dehidrogenáz 1 és 2 (IDH1/2), BCL-2 vagy hedgehog inhibitorok szedhetők a CHAM vagy HAM megkezdése előtti napig terápiás vagy kontroll alcsoportok (MEC és FLAG). A hipometilező szerrel való korábbi expozíció önmagában vagy izocitrát-dehidrogenáz 1-vel és 2-vel (IDH1/2), BCL-2-vel vagy hedgehog-gátlókkal kombinálva a CHAM- vagy HAM-terápia megkezdése előtti napig megengedett és a kontroll alcsoportok (MEC és ZÁSZLÓ). A betegeknek teljesen felépülniük kell a citotoxikus gyógyszerekkel, sugárkezeléssel vagy egyéb rákellenes kezeléssel járó akut, nem hematológiai, nem fertőző toxicitásokból, kivéve az alopecia (a legutóbbi kezelés előtti kiindulási állapotra). Azok a betegek, akiknél fennálló, nem hematológiai, nem fertőző toxicitás a korábbi kezelés során ≤ 2. fokozatú, jogosultak, de ezt dokumentálni kell.

11. ≤ 2 héttel az adagolás előtt a laboratóriumi értékeknek a következőknek kell lenniük:

    • Megfelelő májfunkció (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz [AST/SGOT] ≤ a normál felső határának 5-szöröse [ULN], alanin-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz [ALT/SGPT] ≤ 5 × ULN, × ULN1 rub. )
    • Megfelelő veseműködés (szérum kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc CockCroft Gault formulánként)
    • Megfelelő véralvadás (a nemzetközi normalizált aránynak [INR] < 1,7-nek kell lennie, kivéve, ha K-vitamin antagonista antikoaguláns kezelést kap)
12. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) Transthoracic Echocardiogram (TTE) vagy Multigated Acquisition Scan (MUGA) vagy szívmágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével, amely elegendő a mitoxantron biztonságos adagolásához. Az alanyok LVEF-jének ≥ 45%-nak kell lennie
13. Nincs kifejezett kiindulási QT/QTc-megnyúlás (480 ms feletti QTc-intervallum ismételt kimutatása férfi és női betegeknél egyaránt)
14. A torsade de pointes további kockázati tényezőinek a kórtörténetében (pl. klinikailag jelentős szívelégtelenség, hypokalaemia, a közvetlen családban előfordult hosszú QT-szindróma)
15. Csak azok a betegek engedélyezettek, akiknél a korábbi HiDAC-kezelés után 1 év elteltével relapszus jelentkezett, vagy akik korábban nem kaptak HiDAC-t (Megjegyzés: Ez a felvétel csak Dél-Koreára vonatkozik)

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. Olyan betegek, akik jelenlegi kiújult vagy refrakter AML-ük miatt citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesültek. (A hipometilező szerekkel (decitabin vagy azacitidin) végzett kezelés önmagában vagy venetoclax-szal kombinálva megengedett a CHAM- vagy HAM-terápia megkezdése előtti napig és a kontroll alcsoportok (MEC és FLAG). Célzott terápiák, beleértve az FLT3 vagy IDH1/2 gátlókat és/vagy a Hydrea-t és/vagy a venetoclaxot, megengedettek. A célzott terápiák és a Hydrea a CHAM- vagy HAM-terápia vagy a kontroll alcsoportok (MEC és FLAG) megkezdése előtti napig szedhető.
2. Kiszolgáltatott felnőtt és beteg, akinek egészségi állapota nem teszi lehetővé hozzájárulásának megadását
3. Bármely más klinikailag jelentős rendellenesség, állapot vagy betegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, tünetekkel járó szívizom fertőzés, kontrollálatlan szívritmuszavar, szívburok betegség vagy szívelégtelenség, a New York Heart Association III. vagy IV. osztálya), vagy súlyos, legyengítő tüdőbetegség, amely potenciálisan növeli a betegek toxicitási kockázatát és a vizsgáló véleménye, kockázatot jelentene a betegbiztonságra, vagy zavarná a vizsgálat értékelését, eljárásait vagy befejezését
4. A központi idegrendszer (CNS) aktív érintettsége (leukémiás infiltráció, blast a gerincvelői folyadékban)
5. Bármilyen aktív, kontrollálatlan vérzés, és vérzéses diatézisben szenvedő betegek (pl. aktív peptikus fekélybetegség)
6. Női betegek, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy terhességet terveznek vagy szoptatnak a kezelés alatt és további 6 hónapig a CHAM vagy HAM terápia utolsó adagja után, vagy a kontroll alcsoportok, a MEC és a FLAG (a CPI-613® teratogén potenciálja) devimistat) ismeretlen). Fogamzóképes nőbetegek, pozitív terhességi teszttel, szérum terhességi teszttel a szűrővizsgálaton
7. Fogamzóképes korú nők (pl. menopauza előtti vagy 2 év alatti menopauza utáni vagy műtétileg nem steril nők) nem hajlandók olyan rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni, amely megfelel a fogamzásgátlási módszerek alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak a kezelés alatt és a CHAM- vagy HAM-terápia befejezése után 6 hónapig vagy ellenőrzési alcsoportok, MEC és FLAG az AML-hez
8. Férfi betegek terhes partnerrel, akik nem hajlandók absztinenciát gyakorolni vagy óvszert használni a kezelés alatt és a CHAM- vagy HAM-terápia befejezése után 6 hónapig vagy a kontroll alcsoportok, MEC és FLAG
9. Férfi betegek, akik nem hajlandók tartózkodni a spermaadástól a kezelés alatt és a CHAM- vagy HAM-terápia befejezése után 6 hónapig, vagy a kontroll alcsoportok, a MEC és a FLAG potenciálisan legmagasabb teratogén kockázattal
10. Ismert túlérzékenység a vizsgálati terápiás gyógyszerekkel vagy a gyógyszerkészítményben található bármely segédanyaggal szemben
11. A várható élettartam kevesebb, mint 3 hónap
12. Minden olyan állapot vagy rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a betegek biztonságát
13. Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket
14. Nagy és visszatérő pleurális vagy peritoneális folyadékgyülemben szenvedő betegek, akik gyakori drenázst igényelnek (pl. heti)
15. Bármilyen mennyiségű, klinikailag jelentős perikardiális folyadékgyülemben szenvedő betegek, akiknél vízelvezetésre van szükség.
16. Folyamatos, ellenőrizetlen bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés bizonyítéka
17. Ismert humán immunhiány vírus fertőzésben szenvedő betegek

18. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében az elmúlt 5 évben, a következő kivételekkel:

    1. Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a beiratkozás előtt legalább 5 évig nem volt ismert aktív betegség, és a kezelőorvos alacsonynak tartotta a kiújulás kockázatát
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna visszatérő vagy fennmaradó betegség jele nélkül
    3. Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
    4. Prosztatarák 1. stádium
19. Azok a betegek, akik a CPI-613® (devimistat) kezelés megkezdése előtt (Hydrea és/vagy venetoclax, orális tirozin kináz gátlók alkalmazása) megelőző 1 héten belül bármilyen más standard vagy vizsgálati kezelésben részesültek AML miatt, vagy bármely más vizsgálati szerben bármilyen indikációra. Az FLT3 vagy IDH 1/2 inhibitorok a CHAM- vagy HAM-terápia vagy a kontroll alcsoportok, a MEC és a FLAG megkezdése előtti napig megengedettek. A hipometilező szerrel való korábbi expozíció akár önmagában, akár venetoklaxszal kombinálva megengedett a CHAM- vagy HAM-terápia megkezdése előtti napig és a kontroll alcsoportok (MEC és FLAG)
20. Olyan betegek, akik a CPI-613® (devimistat) kezelés megkezdése előtti elmúlt 1 hétben bármilyen típusú immunterápiában részesültek
21. Bármilyen azonnali palliatív kezelés követelménye, beleértve a kisebb műtétet is
22. A CHAM- vagy HAM-terápia megkezdését követő 6 hónapon belül autológ őssejttámogatást (csontvelő-transzplantációt) tartalmazó kemoterápiás kezelésben részesült betegek, vagy kontroll alcsoportok (MEC és FLAG)
23. Azok a betegek, akiknél az elmúlt 6 hónapban allogén csontvelő-transzplantációt hajtottak végre. A több mint 6 hónapja allogén transzplantáción átesett betegek jogosultak arra, hogy nincs graft vs host betegségük. (Megjegyzés: Csak az aktív GVHD-ben szenvedő betegeket zárja ki, akik immunszuppresszív terápiát igényelnek, és azokat a stabil GVHD-s betegeket, akik nem igényelnek immunszuppressziót.)

24. A citarabin ellenjavallatok

    • A citarabinnal vagy a citarabin injekció bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
    • Nem rosszindulatú eredetű vérszegénység, leukopenia és thrombocytopenia (pl. csontvelő-aplázia); kivéve, ha a klinikus úgy érzi, hogy az ilyen kezelés a legreméltóbb alternatívát kínálja a páciens számára
    • Degeneratív és toxikus agyvelőbántalmak, különösen metotrexát alkalmazása vagy ionizáló sugárkezelés után

25. A mitoxantron ellenjavallatok

    • A mitoxantron steril koncentrátum ellenjavallt olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenyek voltak a mitoxantron-hidrokloridra, más antraciklinekre vagy bármely összetevőjére. A súlyos csontvelő-szuppresszióban szenvedő betegek alkalmazása a klinikai körülményektől függően relatív ellenjavallat
    • A Mitoxantron Steril Concentrate nem alkalmazható terhesség vagy szoptatás alatt
26. Az erős CYP450 induktorokat be kell tiltani

27. Az etopozid ellenjavallatok

    •. Ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel az etopozid termékekkel szemben

28. A fludarabin ellenjavallatai

    •. Ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik túlérzékenyek erre a gyógyszerre vagy összetevőire

29. A filgrasztim ellenjavallatai •. Ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek az E coli-ból származó fehérjékre, a filgrasztimra vagy a termék bármely összetevőjére