Étude évaluant l'efficacité et l'innocuité du CPI-613 en association avec la cytarabine HD et la mitoxantrone par rapport à la cytarabine HD et à la mitoxantrone et aux sous-groupes de contrôle : MEC et FLAG chez les patients âgés atteints de LAM R/R

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Le patient a fourni un consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude
2. Les hommes et les femmes âgés de ≥ 50 ans doivent avoir une LAM histologiquement documentée qui est en rechute ou réfractaire aux traitements standard antérieurs

3. Réfractaire est défini comme un échec à atteindre une RC ou une RCi suite à :

   1. Au moins un cycle de tout schéma d'induction contenant de l'anthracycline, de la cytarabine ou de la fludarabine ou persistance de la maladie sur une moelle nadir après au moins un cycle de tout schéma d'induction contenant de l'anthracycline, de la cytarabine ou de la fludarabine
   2. Maladie persistante après au moins 2 cycles d'un agent hypométhylant (azacytidine ou décitabine) avec ou sans vénétoclax
4. La rechute est définie comme le développement d'une LAM récurrente (telle que décrite par Döhner et al, 2017)6 après l'obtention d'une RC ou d'une RCi avec une chimiothérapie antérieure ou après la progression de la maladie sous un agent hypométhylant avec ou sans vénétoclax
5. ECOG PS 0-2
6. Espérance de survie supérieure à 3 mois
7. Femmes en âge de procréer (c.-à-d. les femmes qui sont pré-ménopausées ou < 2 ans après la ménopause ou qui ne sont pas chirurgicalement stériles) doivent pratiquer une méthode de contraception très efficace conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation des méthodes de contraception. Exemples : utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ; mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS); la stérilisation du partenaire masculin (le partenaire vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet ); véritable abstinence pendant et pendant 6 mois après la dernière dose administrée de thérapie CHAM ou HAM et sous-groupes de contrôle (MEC et FLAG), et doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans la semaine précédant le début du traitement et au 1er jour de chaque cycle et à la fin de l'exposition systémique. (Remarque : les patientes enceintes sont exclues car les effets du CPI-613® (devimistat) sur un fœtus sont inconnus)
8. Les hommes fertiles qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer et qui n'ont pas subi de vasectomie doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière, par exemple, soit un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, soit un partenaire avec un capuchon occlusif (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide pendant la période d'étude et jusqu'à 6 mois après la fin du dépistage de l'étude, à moins qu'il existe une preuve d'infertilité
9. Bon état de santé mentale, capacité de compréhension et volonté de signer le formulaire de consentement éclairé (ICF)
10. Pas de radiothérapie, de traitement par chimiothérapie cytotoxique, de traitement par des agents biologiques ou de toute thérapie anticancéreuse pour la LAM R/R dans la semaine précédant le traitement par CPI-613® (devimistat). L'hydroxyurée et/ou le vénétoclax et la tyrosine kinase orale (FLT3) ou l'isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1/2), le BCL-2 ou les inhibiteurs de hedgehog utilisés avec une toxicité de grade ≤ 2 peuvent être pris jusqu'à la veille du début de CHAM ou HAM sous-groupes thérapeutiques ou témoins (MEC et FLAG). Une exposition antérieure à un agent hypométhylant seul ou en association avec l'isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1/2), le BCL-2 ou les inhibiteurs de hedgehog est autorisée jusqu'à la veille du début du traitement par CHAM ou HAM et les sous-groupes témoins (MEC et DRAPEAU). Les patients doivent avoir complètement récupéré des toxicités aiguës, non hématologiques et non infectieuses de tout traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques, de la radiothérapie ou d'autres modalités anticancéreuses à l'exception de l'alopécie (retour à l'état initial tel qu'indiqué avant le traitement le plus récent). Les patients présentant des toxicités persistantes, non hématologiques et non infectieuses d'un traitement antérieur Grade ≤ 2 sont éligibles mais doivent être documentés comme tels

11. Les valeurs de laboratoire ≤ 2 semaines avant l'administration doivent être :

    • Fonction hépatique adéquate (aspartate aminotransférase/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [AST/SGOT] ≤ 5 x limite supérieure de la normale [LSN], alanine aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique [ALT/SGPT] ≤ 5 × LSN, bilirubine ≤ 1,5 × LSN )
    • Fonction rénale adéquate (clairance de la créatinine sérique ≥ 60 mL/min selon la formule CockCroft Gault)
    • Coagulation adéquate (le rapport international normalisé [INR] doit être < 1,7, sauf sous anticoagulation antivitamine k)
12. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme transthoracique (TTE) ou balayage d'acquisition multiportée (MUGA) ou imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM), suffisante pour administrer en toute sécurité la mitoxantrone. Les sujets doivent avoir une FEVG ≥ 45 %
13. Pas d'allongement initial marqué de l'intervalle QT/QTc (exposition répétée d'un intervalle QTc > 480 ms pour les hommes et les femmes)
14. Aucun antécédent de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (par ex. insuffisance cardiaque cliniquement significative, hypokaliémie, antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long)
15. Autoriser uniquement les patients qui ont connu une rechute après 1 an de traitement HiDAC précédent ou qui n'ont pas reçu HiDAC auparavant (Remarque : cette inclusion s'applique uniquement à la Corée du Sud)

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Patients ayant reçu un traitement de chimiothérapie cytotoxique pour leur LAM actuelle en rechute ou réfractaire. (Le traitement par des agents hypométhylants (décitabine ou azacytidine) seuls ou en association avec le vénétoclax est autorisé jusqu'à la veille du début de la thérapie CHAM ou HAM et des sous-groupes témoins (MEC et FLAG). Les thérapies ciblées incluant les inhibiteurs de FLT3 ou IDH1/2 et/ou Hydrea et/ou vénétoclax sont autorisées. Les thérapies ciblées et Hydrea peuvent être prises jusqu'à la veille du début de la thérapie CHAM ou HAM ou des sous-groupes de contrôle (MEC et FLAG)
2. Adulte vulnérable et patient dont l'état de santé ne lui permet pas de donner son consentement
3. Antécédents ou preuve de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif (par ex. insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, infection myocardique symptomatique, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie péricardique ou insuffisance cardiaque New York Heart Association Classe III ou IV), ou maladie pulmonaire débilitante grave, qui pourrait augmenter le risque de toxicité chez les patients et dans le l'avis de l'investigateur, présenterait un risque pour la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude
4. Patients présentant une atteinte active du système nerveux central (SNC) (infiltration leucémique, explosion dans le liquide céphalo-rachidien)
5. Tout saignement actif incontrôlé et tout patient présentant une diathèse hémorragique (par ex. ulcère peptique actif)
6. Les patientes enceintes ou qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes ou d'allaiter pendant le traitement et pendant 6 mois supplémentaires après la dernière dose de traitement CHAM ou HAM ou les sous-groupes témoins, MEC et FLAG (le potentiel tératogène du CPI-613® ( devimistat) est inconnu). Patientes en âge de procréer avec un test de grossesse positif évalué par un test de grossesse sérique lors du dépistage
7. Femmes en âge de procréer (c.-à-d. les femmes qui sont pré-ménopausées ou < 2 ans après la ménopause ou qui ne sont pas chirurgicalement stériles) qui ne souhaitent pas pratiquer une méthode de contraception hautement efficace conforme aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes de contraception pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement CHAM ou HAM ou sous-groupes de contrôle, MEC et FLAG pour AML
8. Patients de sexe masculin avec une partenaire enceinte qui ne veulent pas pratiquer l'abstinence ou utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin de la thérapie CHAM ou HAM ou des sous-groupes de contrôle, MEC et FLAG
9. Patients masculins refusant de s'abstenir de donner du sperme pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement CHAM ou HAM ou sous-groupes témoins, MEC et FLAG avec le risque tératogène potentiel le plus élevé
10. Hypersensibilité connue aux médicaments de traitement à l'étude ou à l'un des excipients contenus dans la formulation du médicament
11. Espérance de vie inférieure à 3 mois
12. Toute condition ou anomalie pouvant, de l'avis de l'investigateur, compromettre la sécurité des patients
13. Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole
14. Patients présentant des épanchements pleuraux ou péritonéaux importants et récurrents nécessitant un drainage fréquent (par ex. hebdomadaire)
15. Patients présentant un épanchement péricardique cliniquement significatif nécessitant un drainage.
16. Preuve d'une infection bactérienne, virale ou fongique en cours et incontrôlée
17. Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine

18. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, avec les exceptions suivantes :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente depuis ≥ 5 ans avant l'inscription et ressentie comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie récurrente ou résiduelle
    3. Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie
    4. Cancer de la prostate Stade 1
19. Les patients recevant tout autre traitement standard ou expérimental pour la LAM, ou tout autre agent expérimental pour toute indication au cours de la semaine précédant le début du traitement CPI-613® (devimistat) (l'utilisation d'Hydrea et/ou de vénétoclax, inhibiteurs oraux de la tyrosine kinase Les inhibiteurs FLT3 ou IDH 1/2 sont autorisés jusqu'à la veille du début de la thérapie CHAM ou HAM ou des sous-groupes témoins, MEC et FLAG. Une exposition antérieure à un agent hypométhylant seul ou en association avec le vénétoclax est autorisée jusqu'à la veille du début de la thérapie CHAM ou HAM et des sous-groupes témoins (MEC et FLAG))
20. Patients ayant reçu une immunothérapie de tout type au cours de la semaine précédant le début du traitement par CPI-613® (devimistat)
21. Nécessité d'un traitement palliatif immédiat de toute nature, y compris une intervention chirurgicale mineure
22. Patients ayant reçu un schéma de chimiothérapie avec support de cellules souches autologues (greffe de moelle osseuse) dans les 6 mois suivant le début de la thérapie CHAM ou HAM ou sous-groupes témoins (MEC et FLAG)
23. Patients ayant subi une allogreffe de moelle osseuse au cours des 6 derniers mois. Les patients qui ont eu une greffe allogénique il y a plus de 6 mois sont éligibles à condition qu'ils n'aient pas de maladie du greffon contre l'hôte. (Remarque : Exclure uniquement les patients atteints de GVHD active nécessitant un traitement par des agents immunosuppresseurs et non les patients atteints de GVHD stable ne nécessitant pas d'immunosuppression.)

24. Contre-indications à la cytarabine

    • Hypersensibilité à la cytarabine ou à l'un des excipients de la cytarabine injectable
    • Anémie, leucopénie et thrombocytopénie d'étiologie non maligne (par exemple, aplasie de la moelle osseuse) ; à moins que le clinicien n'estime qu'une telle prise en charge offre l'alternative la plus prometteuse pour le patient
    • Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après l'utilisation de méthotrexate ou un traitement aux rayonnements ionisants

25. Contre-indications à la mitoxantrone

    • Le concentré stérile de mitoxantrone est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité au chlorhydrate de mitoxantrone, à d'autres anthracyclines ou à l'un de ses composants. L'utilisation chez les patients présentant une aplasie médullaire profonde est une contre-indication relative selon les circonstances cliniques
    • Le concentré stérile de mitoxantrone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement
26. Les inducteurs puissants du CYP450 doivent être interdits

27. Contre-indications à l'étoposide

    •. Contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère aux produits à base d'étoposide

28. Contre-indications fludarabine

    •. Contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à ses composants

29. Contre-indications du filgrastim •. Contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux protéines dérivées d'E coli, au Filgrastim ou à tout composant du produit