Studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van CPI-613 in combinatie met HD Cytarabine en Mitoxantron in vergelijking met HD Cytarabine en Mitoxantron en controlesubgroepen: MEC en FLAG bij oudere patiënten met R/R AML

INSLUITINGSCRITERIA:

1. De patiënt heeft een geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke activiteiten/procedures
2. Mannen en vrouwen van ≥ 50 jaar moeten histologisch gedocumenteerde AML hebben die terugvalt van, of refractair is voor, eerdere standaardtherapieën

3. Refractair wordt gedefinieerd als het niet bereiken van CR of CRi na:

   1. Ten minste één cyclus van een anthracycline-, cytarabine- of fludarabine-bevattende inductiekuur of persistentie van de ziekte op een dieptepunt in het beenmerg na ten minste één kuur van een anthracycline-, cytarabine- of fludarabine-bevattende inductiekuur
   2. Aanhoudende ziekte na ten minste 2 cycli van een hypomethylerend middel (azacytidine of decitabine) met of zonder venetoclax
4. Terugval wordt gedefinieerd als de ontwikkeling van terugkerende AML (zoals beschreven door Döhner et al, 2017)6 nadat CR of CRi is bereikt met eerdere chemotherapie of na ziekteprogressie op een hypomethyleringsmiddel met of zonder venetoclax
5. ECOG PS 0-2
6. Verwachte overleving langer dan 3 maanden
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of < 2 jaar na de menopauze of niet chirurgisch steriel zijn) moeten een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen die in overeenstemming is met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden. Voorbeelden: gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden; plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); mannelijke partnersterilisatie (de gesteriliseerde partner moet de enige partner zijn voor dat onderwerp); echte onthouding tijdens en gedurende 6 maanden na de laatste toegediende dosis van CHAM of HAM-therapie en controlesubgroepen (MEC en FLAG), en moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling en op de 1e dag van elke cyclus en aan het einde van systemische blootstelling. (Opmerking: zwangere patiënten zijn uitgesloten omdat de effecten van CPI-613® (devimistat) op een foetus onbekend zijn)
8. Vruchtbare mannen die seksueel actief zijn met een vrouw in de vruchtbare leeftijd en geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken, bijvoorbeeld een condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil of partner met occlusieve dop (diafragma of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil tijdens de onderzoeksperiode en tot 6 maanden na afronding van de onderzoeksscreening, tenzij documentatie van onvruchtbaarheid bestaat
9. Goede geestelijke gezondheid, begripsvermogen en bereidheid om het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) te ondertekenen
10. Geen radiotherapie, behandeling met cytotoxische chemotherapie, behandeling met biologische middelen of enige antikankertherapie voor R/R AML binnen 1 week voorafgaand aan de behandeling met CPI-613® (devimistat). Hydroxyurea en/of venetoclax en orale tyrosinekinase (FLT3) of isocitraatdehydrogenase 1 en 2 (IDH1/2), BCL-2 of hedgehog-remmers die worden gebruikt met graad ≤ 2 toxiciteit kunnen worden ingenomen tot de dag voorafgaand aan de start van CHAM of HAM therapie- of controlesubgroepen (MEC en FLAG). Eerdere blootstelling aan een hypomethylerend middel, alleen of in combinatie met isoctraatdehydrogenase 1 en 2 (IDH1/2), BCL-2 of hedgehog-remmers is toegestaan ​​tot de dag voorafgaand aan de start van de CHAM- of HAM-therapie en controlesubgroepen (MEC en VLAG). Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute, niet-hematologische, niet-infectieuze toxiciteiten van een eerdere behandeling met cytotoxische geneesmiddelen, radiotherapie of andere antikankermodaliteiten, met uitzondering van alopecia (teruggekeerd naar de uitgangsstatus zoals opgemerkt vóór de meest recente behandeling). Patiënten met aanhoudende, niet-hematologische, niet-infectieuze toxiciteiten van eerdere behandelingsgraad ≤ 2 komen in aanmerking, maar moeten als zodanig worden gedocumenteerd

11. Laboratoriumwaarden ≤ 2 weken voor toediening moeten zijn:

    • Adequate leverfunctie (aspartaataminotransferase/serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [AST/SGOT] ≤ 5 x bovengrens van normaal [ULN], alanineaminotransferase/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [ALT/SGPT] ≤ 5 × ULN, bilirubine ≤ 1,5 × ULN )
    • Adequate nierfunctie (serumcreatinineklaring ≥ 60 ml/min volgens CockCroft Gault-formule)
    • Adequate coagulatie (International Normalised Ratio [INR] moet < 1,7 zijn, tenzij antistolling met een vitamine K-antagonist)
12. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) door transthoracaal echocardiogram (TTE) of multigated acquisitiescan (MUGA) of cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), voldoende om mitoxantron veilig toe te dienen. Proefpersonen moeten een LVEF ≥ 45% hebben
13. Geen duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval bij aanvang (herhaaldelijk vertonen van een QTc-interval > 480 ms voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten)
14. Geen voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. klinisch significant hartfalen, hypokaliëmie, directe familiegeschiedenis van Long QT-syndroom)
15. Sta alleen patiënten toe die na 1 jaar een terugval hebben ervaren na een eerdere HiDAC-behandeling of die niet eerder HiDAC hebben gekregen (Opmerking: deze opname is alleen van toepassing op Zuid-Korea)

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Patiënten die een behandeling met cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan voor hun huidige recidiverende of refractaire AML. (Behandeling met hypomethylerende middelen (decitabine of azacytidine), alleen of in combinatie met venetoclax, is toegestaan ​​tot de dag vóór aanvang van de CHAM- of HAM-therapie en controlesubgroepen (MEC en FLAG). Gerichte therapieën waaronder FLT3- of IDH1/2-remmers en/of Hydrea en/of venetoclax zijn toegestaan. Gerichte therapieën en Hydrea kunnen worden ingenomen tot de dag voorafgaand aan het starten van CHAM- of HAM-therapie of controlesubgroepen (MEC en FLAG)
2. Kwetsbare volwassene en patiënt wiens gezondheidstoestand hen niet toestaat toestemming te geven
3. Voorgeschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (bijv. symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, symptomatische myocardiale infectie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, pericardiale ziekte of hartfalen New York Heart Association klasse III of IV), of ernstige slopende longziekte, die mogelijk het risico op toxiciteit voor patiënten zou verhogen en in de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor de veiligheid van de patiënt of de studieevaluatie, -procedures of -afronding zou verstoren
4. Patiënten met actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) (leukemische infiltratie, ontploffing in het ruggenmergvocht)
5. Elke actieve ongecontroleerde bloeding en elke patiënt met een bloedingsdiathese (bijv. actieve maagzweer)
6. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 maanden na de laatste dosis CHAM- of HAM-therapie of controlesubgroepen, MEC en FLAG (het teratogene potentieel van CPI-613® ( devimistat) is onbekend). Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest beoordeeld door een serumzwangerschapstest bij Screening
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of < 2 jaar postmenopauzaal of niet chirurgisch onvruchtbaar zijn) niet bereid zijn om een ​​zeer effectieve methode van anticonceptie toe te passen in overeenstemming met lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na voltooiing van de CHAM- of HAM-therapie of besturingssubgroepen, MEC en FLAG voor AML
8. Mannelijke patiënten met een zwangere partner die niet bereid zijn zich te onthouden of een condoom te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na voltooiing van de CHAM- of HAM-therapie of controlesubgroepen, MEC en FLAG
9. Mannelijke patiënten die niet bereid zijn om af te zien van het doneren van sperma tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na voltooiing van de CHAM- of HAM-therapie of controlesubgroepen, MEC en FLAG met potentieel het hoogste teratogene risico
10. Bekende overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering
11. Levensverwachting minder dan 3 maanden
12. Elke aandoening of afwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van patiënten in gevaar kan brengen
13. Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen
14. Patiënten met grote en terugkerende pleurale of peritoneale effusies die frequente drainage vereisen (bijv. wekelijks)
15. Patiënten met een hoeveelheid klinisch significante pericardiale effusie die drainage vereist.
16. Bewijs van aanhoudende, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie
17. Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus

18. Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met de volgende uitzondering(en):

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥ 5 jaar vóór inschrijving en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van recidiverende of resterende ziekte
    3. Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
    4. Prostaatkanker Stadium 1
19. Patiënten die in de afgelopen 1 week voorafgaand aan de start van de CPI-613® (devimistat)-behandeling een andere standaard- of onderzoeksbehandeling voor AML of een ander onderzoeksmiddel voor welke indicatie dan ook kregen (het gebruik van Hydrea en/of venetoclax, orale tyrosinekinaseremmers FLT3- of IDH 1/2-remmers zijn toegestaan ​​tot de dag voorafgaand aan het starten van CHAM- of HAM-therapie of controlesubgroepen, MEC en FLAG. Eerdere blootstelling aan een hypomethylerend middel, alleen of in combinatie met venetoclax, is toegestaan ​​tot de dag voorafgaand aan de start van de CHAM- of HAM-therapie en controlesubgroepen (MEC en FLAG))
20. Patiënten die in de afgelopen 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling met CPI-613® (devimistat) immunotherapie van welk type dan ook hebben gekregen
21. Vereiste voor onmiddellijke palliatieve behandeling van welke aard dan ook, inclusief kleine chirurgische ingrepen
22. Patiënten die een chemotherapieregime met autologe stamcelondersteuning (beenmergtransplantatie) hebben gekregen binnen 6 maanden na het starten van CHAM- of HAM-therapie of controlesubgroepen (MEC en FLAG)
23. Patiënten die in de afgelopen 6 maanden een allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan. Patiënten die langer dan 6 maanden geleden een allogene transplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen graft-versus-hostziekte hebben. (Opmerking: sluit alleen patiënten uit met actieve GVHD die therapie met immunosuppressiva nodig hebben en niet patiënten met stabiele GVHD die geen immunosuppressie nodig hebben.)

24. Cytarabine contra-indicaties

    • Overgevoeligheid voor cytarabine of voor één van de hulpstoffen van cytarabine-injectie
    • Anemie, leukopenie en trombocytopenie van niet-kwaadaardige etiologie (bijv. beenmergaplasie); tenzij de arts van mening is dat een dergelijke behandeling het meest hoopvolle alternatief voor de patiënt biedt
    • Degeneratieve en toxische encefalopathieën, vooral na gebruik van methotrexaat of behandeling met ioniserende straling

25. Mitoxantron contra-indicaties

    • Mitoxantron steriel concentraat is gecontra-indiceerd bij patiënten die eerder overgevoelig zijn gebleken voor mitoxantronhydrochloride, andere anthracyclines of een van de bestanddelen ervan. Gebruik bij patiënten met ernstige beenmergsuppressie is een relatieve contra-indicatie, afhankelijk van de klinische omstandigheden
    • Mitoxantron steriel concentraat mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap of borstvoeding
26. Sterke CYP450-inductoren moeten worden verboden

27. Etoposide-contra-indicaties

    •. Gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op etoposide-producten

28. Fludarabine contra-indicaties

    •. Gecontra-indiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor dit medicijn of zijn componenten

29. Contra-indicaties voor Filgrastim •. Gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor van E coli afgeleide eiwitten, Filgrastim of een bestanddeel van het product