Estudo avaliando a eficácia e segurança de CPI-613 em combinação com HD citarabina e mitoxantrona em comparação com HD citarabina e mitoxantrona e subgrupos de controle: MEC e FLAG em pacientes idosos com R/R AML

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. O paciente forneceu um consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo
2. Homens e mulheres com idade ≥ 50 anos devem ter LMA documentada histologicamente que recidivou ou refratária a terapias padrão anteriores

3. Refratário é definido como falha em atingir CR ou CRi seguinte:

   1. Pelo menos um ciclo de qualquer regime de indução contendo antraciclina, citarabina ou fludarabina ou persistência da doença em uma medula nadir após pelo menos um ciclo de qualquer regime de indução contendo antraciclina, citarabina ou fludarabina
   2. Doença persistente após pelo menos 2 ciclos de um agente hipometilante (azacitidina ou decitabina) com ou sem venetoclax
4. A recidiva é definida como o desenvolvimento de LMA recorrente (conforme descrito por Döhner et al, 2017)6 após CR ou CRi ter sido alcançado com quimioterapia anterior ou após progressão da doença com um agente hipometilante com ou sem venetoclax
5. ECOGPS 0-2
6. Expectativa de sobrevida superior a 3 meses
7. Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres que estão na pré-menopausa ou < 2 anos após a menopausa ou não cirurgicamente estéreis) devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz consistente com os regulamentos locais sobre o uso de métodos de controle de natalidade. Exemplos: uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados; colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); esterilização do parceiro masculino (o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse assunto); abstinência verdadeira durante e por 6 meses após a última dose administrada de CHAM ou terapia HAM e subgrupos de controle (MEC e FLAG), e deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 1 semana antes do início do tratamento e no 1º dia de cada ciclo e no final da exposição sistémica. (Nota: pacientes grávidas são excluídas porque os efeitos do CPI-613® (devimistat) em um feto são desconhecidos)
8. Homens férteis que são sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar e não fizeram vasectomia devem concordar em usar um método anticoncepcional de barreira, por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou parceiro com tampa oclusiva (diafragma ou cápsulas cervicais/abóbadas) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida durante o período do estudo e até 6 meses após a conclusão da triagem do estudo, a menos que exista documentação de infertilidade
9. Bom estado de saúde mental, capacidade de compreensão e vontade de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE)
10. Nenhuma radioterapia, tratamento com quimioterapia citotóxica, tratamento com agentes biológicos ou qualquer terapia anti-câncer para R/R AML dentro de 1 semana antes do tratamento com CPI-613® (devimistat). Hidroxiureia e/ou venetoclax e tirosina quinase oral (FLT3) ou isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1/2), inibidores de BCL-2 ou hedgehog em uso com toxicidade de grau ≤ 2 podem ser tomados até o dia anterior ao início do CHAM ou HAM terapia ou subgrupos de controle (MEC e FLAG). A exposição prévia a um agente hipometilante sozinho ou em combinação com isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1/2), inibidores de BCL-2 ou hedgehog é permitida até o dia anterior ao início da terapia CHAM ou HAM e subgrupos de controle (MEC e BANDEIRA). Os pacientes devem ter se recuperado totalmente das toxicidades agudas, não hematológicas e não infecciosas de qualquer tratamento anterior com drogas citotóxicas, radioterapia ou outras modalidades anticancerígenas, com exceção da alopecia (retornou ao estado basal conforme observado antes do tratamento mais recente). Pacientes com toxicidades persistentes, não hematológicas e não infecciosas do tratamento anterior Grau ≤ 2 são elegíveis, mas devem ser documentados como tal

11. Os valores laboratoriais ≤ 2 semanas antes da administração devem ser:

    • Função hepática adequada (aspartato aminotransferase/transaminase glutâmico-oxalacética sérica [AST/SGOT] ≤ 5 x limite superior do normal [LSN], alanina aminotransferase/transaminase glutâmico-oxalacética sérica [ALT/SGPT] ≤ 5 × LSN, bilirrubina ≤ 1,5 × LSN )
    • Função renal adequada (depuração de creatinina sérica ≥ 60 mL/min por fórmula CockCroft Gault)
    • Coagulação adequada (International Normalized Ratio [INR] deve ser < 1,7, a menos que em anticoagulação antagonista da vitamina k)
12. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) por Ecocardiograma Transtorácico (ETT) ou Multigated Acquisition Scan (MUGA) ou ressonância magnética cardíaca (MRI), suficiente para administrar mitoxantrona com segurança. Os indivíduos devem ter um LVEF ≥ 45%
13. Sem prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (exibição repetida de um intervalo QTc > 480 ms para pacientes do sexo masculino e feminino)
14. Sem histórico de fatores de risco adicionais para torsade de pointes (p. insuficiência cardíaca clinicamente significativa, hipocalemia, história familiar imediata de síndrome do QT longo)
15. Permitir apenas pacientes que tiveram recaída após 1 ano do tratamento anterior com HiDAC ou que não receberam HiDAC anteriormente (Nota: esta inclusão se aplica apenas à Coreia do Sul)

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Pacientes que receberam tratamento quimioterápico citotóxico para sua LMA recidivante ou refratária atual. (O tratamento com agentes hipometilantes (decitabina ou azacitidina) isoladamente ou em combinação com venetoclax é permitido até o dia anterior ao início da terapia CHAM ou HAM e subgrupos de controle (MEC e FLAG). Terapias direcionadas incluindo inibidores de FLT3 ou IDH1/2 e/ou Hydrea e/ou venetoclax são permitidas. Terapias direcionadas e Hydrea podem ser tomadas até o dia anterior ao início da terapia CHAM ou HAM ou subgrupos de controle (MEC e FLAG)
2. Adulto vulnerável e paciente cujas condições de saúde não lhes permitem dar o seu consentimento
3. Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, infecção miocárdica sintomática, arritmia cardíaca não controlada, doença pericárdica ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association) ou doença pulmonar debilitante grave, que potencialmente aumentaria o risco de toxicidade dos pacientes e no opinião do investigador, representaria um risco para a segurança do paciente ou interferiria na avaliação, nos procedimentos ou na conclusão do estudo
4. Pacientes com envolvimento ativo do Sistema Nervoso Central (SNC) (infiltração leucêmica, explosão no líquido cefalorraquidiano)
5. Qualquer sangramento ativo descontrolado e qualquer paciente com diátese hemorrágica (p. úlcera péptica ativa)
6. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou planejam engravidar ou amamentar durante o tratamento e por mais 6 meses após a última dose de terapia CHAM ou HAM ou subgrupos de controle, MEC e FLAG (o potencial teratogênico de CPI-613® ( devimistato) é desconhecido). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo avaliado por teste de gravidez sérico na Triagem
7. Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres na pré-menopausa ou < 2 anos na pós-menopausa ou não cirurgicamente estéreis) que não desejam praticar um método anticoncepcional altamente eficaz, consistente com os regulamentos locais sobre o uso de métodos anticoncepcionais durante o tratamento e por 6 meses após o término da terapia MCHA ou HAM ou subgrupos de controle, MEC e FLAG para AML
8. Pacientes do sexo masculino com parceira grávida que não desejam praticar abstinência ou usar preservativo durante o tratamento e por 6 meses após a conclusão da terapia CHAM ou HAM ou subgrupos de controle, MEC e FLAG
9. Pacientes do sexo masculino que não desejam se abster de doar esperma durante o tratamento e por 6 meses após a conclusão da terapia CHAM ou HAM ou subgrupos de controle, MEC e FLAG com potencial risco teratogênico mais alto
10. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos de tratamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes contidos na formulação do medicamento
11. Esperança de vida inferior a 3 meses
12. Qualquer condição ou anormalidade que possa, na opinião do investigador, comprometer a segurança dos pacientes
13. Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
14. Pacientes com grandes e recorrentes derrames pleurais ou peritoneais que requerem drenagem frequente (p. semanalmente)
15. Pacientes com qualquer quantidade de derrame pericárdico clinicamente significativo que requeira drenagem.
16. Evidência de infecção bacteriana, viral ou fúngica contínua e descontrolada
17. Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana

18. História de outra malignidade nos últimos 5 anos, com a(s) seguinte(s) exceção(s):

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 5 anos antes da inscrição e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença recorrente ou residual
    3. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
    4. Câncer de próstata estágio 1
19. Pacientes recebendo qualquer outro tratamento padrão ou experimental para LMA, ou qualquer outro agente experimental para qualquer indicação na última 1 semana antes do início do tratamento com CPI-613® (devimistat) (o uso de Hydrea e/ou venetoclax, inibidores orais de tirosina quinase Inibidores FLT3 ou IDH 1/2 são permitidos até o dia anterior ao início da terapia CHAM ou HAM ou subgrupos de controle, MEC e FLAG. A exposição prévia a um agente hipometilante, isoladamente ou em combinação com venetoclax, é permitida até o dia anterior ao início da terapia CHAM ou HAM e subgrupos de controle (MEC e FLAG))
20. Pacientes que receberam imunoterapia de qualquer tipo na última 1 semana antes do início do tratamento com CPI-613® (devimistato)
21. Requisito de tratamento paliativo imediato de qualquer tipo, incluindo pequenas cirurgias
22. Pacientes que receberam um regime de quimioterapia com suporte autólogo de células-tronco (transplante de medula óssea) dentro de 6 meses após o início da terapia CHAM ou HAM ou subgrupos de controle (MEC e FLAG)
23. Pacientes que fizeram transplante alogênico de medula óssea nos últimos 6 meses. Os pacientes que fizeram um transplante alogênico há mais de 6 meses são elegíveis, desde que não tenham doença do enxerto contra o hospedeiro. (Observação: exclua apenas pacientes com GVHD ativo que requerem terapia com agentes imunossupressores e não pacientes com GVHD estável que não requerem imunossupressão.)

24. Contra-indicações da Citarabina

    • Hipersensibilidade à citarabina ou a qualquer um dos excipientes da injeção de citarabina
    • Anemia, leucopenia e trombocitopenia de etiologia não maligna (por exemplo, aplasia da medula óssea); a menos que o clínico sinta que tal manejo oferece a alternativa mais promissora para o paciente
    • Encefalopatias degenerativas e tóxicas, especialmente após o uso de metotrexato ou tratamento com radiação ionizante

25. Contra-indicações da mitoxantrona

    • O concentrado estéril de mitoxantrona é contraindicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade prévia ao cloridrato de mitoxantrona, a outras antraciclinas ou a qualquer um de seus componentes. O uso em pacientes com profunda supressão da medula óssea é uma contra-indicação relativa, dependendo das circunstâncias clínicas
    • O concentrado estéril de mitoxantrona não deve ser usado durante a gravidez ou lactação
26. Indutores fortes do CYP450 devem ser proibidos

27. Contra-indicações do etoposídeo

    •. Contra-indicado em pacientes com história de reação de hipersensibilidade grave a produtos com etoposídeos

28. Contra-indicações da Fludarabina

    •. Contra-indicado naqueles pacientes que são hipersensíveis a este medicamento ou seus componentes

29. Filgrastim contra-indicações •. Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a proteínas derivadas de E coli, Filgrastim ou qualquer componente do produto