Estudio que evalúa la eficacia y la seguridad de CPI-613 en combinación con citarabina HD y mitoxantrona en comparación con citarabina HD y mitoxantrona y subgrupos de control: MEC y FLAG en pacientes mayores con R/R AML

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. El paciente ha proporcionado un consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
2. Los hombres y las mujeres de ≥ 50 años deben tener AML documentada histológicamente que haya recaído o sea refractaria a las terapias estándar anteriores.

3. Refractario se define como la imposibilidad de lograr CR o CRi siguientes:

   1. Al menos un ciclo de cualquier régimen de inducción que contenga antraciclina, citarabina o fludarabina o persistencia de la enfermedad en una médula ósea nadir después de al menos un ciclo de cualquier régimen de inducción que contenga antraciclina, citarabina o fludarabina
   2. Enfermedad persistente después de al menos 2 ciclos de un agente hipometilante (azacitidina o decitabina) con o sin venetoclax
4. La recaída se define como el desarrollo de AML recurrente (según lo descrito por Döhner et al, 2017)6 después de que se haya logrado RC o CRi con una quimioterapia previa o después de la progresión de la enfermedad con un agente hipometilante con o sin venetoclax
5. ECOG EP 0-2
6. Supervivencia esperada mayor a 3 meses
7. Mujeres en edad fértil (es decir, mujeres que son premenopáusicas o < 2 años después de la menopausia o no esterilizadas quirúrgicamente) deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos. Ejemplos: uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS); esterilización de la pareja masculina (la pareja vasectomizada debe ser la única pareja para ese sujeto); abstinencia verdadera durante y durante los 6 meses posteriores a la última dosis administrada de terapia CHAM o HAM y subgrupos de control (MEC y FLAG), y debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento y el primer día de cada ciclo y al final de la exposición sistémica. (Nota: las pacientes embarazadas están excluidas porque se desconocen los efectos de CPI-613® (devimistat) en el feto)
8. Los hombres fértiles que sean sexualmente activos con una mujer en edad fértil y que no se hayan sometido a una vasectomía deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida durante el período del estudio y hasta 6 meses después de completar la evaluación del estudio, a menos que exista documentación de infertilidad
9. Buen estado de salud mental, capacidad de comprensión y disposición para firmar el consentimiento informado (ICF)
10. Sin radioterapia, tratamiento con quimioterapia citotóxica, tratamiento con agentes biológicos o cualquier terapia contra el cáncer para R/R AML dentro de la semana anterior al tratamiento con CPI-613® (devimistat). Hidroxiurea y/o venetoclax y tirosina quinasa oral (FLT3) o isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1/2), BCL-2 o inhibidores de hedgehog que se usan con toxicidad de Grado ≤ 2 se pueden tomar hasta el día anterior al inicio de CHAM o HAM subgrupos de terapia o control (MEC y FLAG). Se permite la exposición previa a un agente hipometilante solo o en combinación con isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1/2), BCL-2 o inhibidores hedgehog hasta el día anterior al inicio de la terapia CHAM o HAM y los subgrupos de control (MEC y BANDERA). Los pacientes deben haberse recuperado por completo de las toxicidades agudas, no hematológicas y no infecciosas de cualquier tratamiento previo con fármacos citotóxicos, radioterapia u otras modalidades contra el cáncer, con la excepción de la alopecia (regresar al estado inicial como se indicó antes del tratamiento más reciente). Los pacientes con toxicidades persistentes, no hematológicas, no infecciosas de un tratamiento previo Grado ≤ 2 son elegibles pero deben documentarse como tales

11. Los valores de laboratorio ≤ 2 semanas antes de la dosificación deben ser:

    • Función hepática adecuada (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica [AST/SGOT] ≤ 5 veces el límite superior de lo normal [LSN], alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica [ALT/SGPT] ≤ 5 × LSN, bilirrubina ≤ 1,5 × LSN )
    • Función renal adecuada (aclaramiento de creatinina sérica ≥ 60 ml/min por fórmula CockCroft Gault)
    • Coagulación adecuada (índice normalizado internacional [INR] debe ser < 1,7 a menos que esté en anticoagulación con antagonistas de la vitamina k)
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por ecocardiograma transtorácico (TTE) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) o resonancia magnética cardíaca (MRI), suficiente para administrar mitoxantrona de manera segura. Los sujetos deben tener una FEVI ≥ 45 %
13. Sin prolongación basal marcada del intervalo QT/QTc (exhibición repetida de un intervalo QTc > 480 ms para pacientes masculinos y femeninos)
14. Sin antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes (p. insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, hipopotasemia, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT largo)
15. Permitir solo pacientes que experimentaron una recaída después de 1 año del tratamiento HiDAC anterior o que no recibieron HiDAC anteriormente (Nota: esta inclusión se aplica solo a Corea del Sur)

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes que han recibido tratamiento de quimioterapia citotóxica para su LMA actual en recaída o refractaria. (El tratamiento con agentes hipometilantes (decitabina o azacitidina) solos o en combinación con venetoclax está permitido hasta el día anterior al inicio de la terapia CHAM o HAM y los subgrupos de control (MEC y FLAG). Se permiten las terapias dirigidas, incluidos los inhibidores de FLT3 o IDH1/2 y/o Hydrea y/o venetoclax. Las terapias dirigidas e Hydrea se pueden tomar hasta el día anterior al inicio de la terapia CHAM o HAM o los subgrupos de control (MEC y FLAG)
2. Adulto vulnerable y paciente cuyas condiciones de salud no le permitan dar su consentimiento
3. Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (p. insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, infección miocárdica sintomática, arritmia cardiaca no controlada, enfermedad pericárdica o insuficiencia cardiaca clase III o IV de la New York Heart Association), o enfermedad pulmonar debilitante grave, que podría aumentar potencialmente el riesgo de toxicidad de los pacientes y en el opinión del investigador, representaría un riesgo para la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio
4. Pacientes con afectación activa del Sistema Nervioso Central (SNC) (infiltración leucémica, blastos en el líquido cefalorraquídeo)
5. Cualquier hemorragia activa no controlada y cualquier paciente con diátesis hemorrágica (p. úlcera péptica activa)
6. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o que planean quedar embarazadas o amamantar durante el tratamiento y durante 6 meses adicionales después de la última dosis de terapia CHAM o HAM o subgrupos de control, MEC y FLAG (el potencial teratogénico de CPI-613® ( devimistat) es desconocido). Pacientes mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva evaluada mediante una prueba de embarazo en suero en la selección
7. Mujeres en edad fértil (es decir, mujeres que son premenopáusicas o < 2 años posmenopáusicas o no estériles quirúrgicamente) que no desean practicar un método anticonceptivo altamente efectivo de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia CHAM o HAM o subgrupos de control, MEC y FLAG para AML
8. Pacientes masculinos con una pareja embarazada que no están dispuestos a practicar la abstinencia o usar un condón durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia CHAM o HAM o subgrupos de control, MEC y FLAG
9. Pacientes masculinos que no desean abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia CHAM o HAM o subgrupos de control, MEC y FLAG con el riesgo teratogénico potencial más alto
10. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación del fármaco
11. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
12. Cualquier condición o anomalía que pueda, en opinión del investigador, comprometer la seguridad de los pacientes.
13. No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo
14. Pacientes con derrames pleurales o peritoneales grandes y recurrentes que requieren drenaje frecuente (p. semanalmente)
15. Pacientes con cualquier cantidad de derrame pericárdico clínicamente significativo que requiera drenaje.
16. Evidencia de infección bacteriana, viral o fúngica en curso y no controlada
17. Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana

18. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, con la(s) siguiente(s) excepción(es):

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 5 años antes de la inscripción y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad recurrente o residual
    3. Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
    4. Cáncer de próstata Etapa 1
19. Pacientes que reciben cualquier otro tratamiento estándar o en investigación para la AML, o cualquier otro agente en investigación para cualquier indicación en la última semana antes del inicio del tratamiento con CPI-613® (devimistat) (el uso de Hydrea y/o venetoclax, inhibidores orales de la tirosina quinasa Los inhibidores de FLT3 o IDH 1/2 están permitidos hasta el día anterior al inicio de la terapia CHAM o HAM o los subgrupos de control, MEC y FLAG. Se permite la exposición previa a un agente hipometilante solo o en combinación con venetoclax hasta el día anterior al inicio de la terapia CHAM o HAM y subgrupos de control (MEC y FLAG))
20. Pacientes que hayan recibido inmunoterapia de cualquier tipo en la última semana antes del inicio del tratamiento con CPI-613® (devimistat)
21. Requisito de tratamiento paliativo inmediato de cualquier tipo, incluida la cirugía menor
22. Pacientes que han recibido un régimen de quimioterapia con apoyo de células madre autólogas (trasplante de médula ósea) dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia CHAM o HAM o subgrupos de control (MEC y FLAG)
23. Pacientes que hayan tenido un trasplante alogénico de médula ósea en los últimos 6 meses. Los pacientes que hayan tenido un trasplante alogénico hace más de 6 meses son elegibles siempre que no tengan la enfermedad de injerto contra huésped. (Nota: Excluya solo a los pacientes con EICH activa que requieran terapia con agentes inmunosupresores y no a los pacientes con EICH estable que no requieran inmunosupresión).

24. Contraindicaciones de citarabina

    • Hipersensibilidad a la citarabina o a alguno de los excipientes de la inyección de citarabina
    • anemia, leucopenia y trombocitopenia de etiología no maligna (por ejemplo, aplasia de la médula ósea); a menos que el médico sienta que tal manejo ofrece la alternativa más esperanzadora para el paciente
    • Encefalopatías degenerativas y tóxicas, especialmente tras el uso de metotrexato o tratamiento con radiaciones ionizantes

25. Contraindicaciones de mitoxantrona

    • El concentrado estéril de mitoxantrona está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad previa al clorhidrato de mitoxantrona, otras antraciclinas o cualquiera de sus componentes. El uso en pacientes con supresión profunda de la médula ósea es una contraindicación relativa dependiendo de las circunstancias clínicas.
    • El concentrado estéril de mitoxantrona no debe usarse durante el embarazo o la lactancia.
26. Se deben prohibir los inductores potentes de CYP450

27. Contraindicaciones de etopósido

    •. Contraindicado en pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a los productos de etopósido

28. Contraindicaciones de fludarabina

    •. Contraindicado en aquellos pacientes hipersensibles a este fármaco o a sus componentes.

29. Contraindicaciones de Filgrastim •. Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a las proteínas derivadas de E coli, Filgrastim o cualquier componente del producto.