Haploidentikus őssejt transzplantáció Prophylactic Natural Killer DLI-vel limfóma, myeloma multiplex és CLL kezelésére

Általános befogadási kritériumok (kezelési csoportok számára)

• A beteg életkora 18-75 év
• ECOG 0-2

• HIV-pozitív betegek engedélyezettek, ha teljesülnek a következő kritériumok:

  1. Nincs kórtörténetében opportunista fertőzés
  2. CD4+ sejtszám nagyobb vagy egyenlő, mint 250 sejt/mm3
  3. Nem rosszindulatú AIDS-meghatározó állapotok a kórtörténetben, kivéve a történelmi alacsony CD4+ sejtszámot
  4. A beteg antiretrovirális terápiában részesül, vírusterhelése nem mutatható ki. Az antivirális terápia és a kísérleti kezelés közötti kölcsönhatásoknak minimálisnak kell lenniük (az antiretrovirális szerek, például a ritonavir erős CYP3A4 gátló, és a p-gp induktor kölcsönhatásba léphet a takrolimuszszal, ami a takrolimusz szérumkoncentrációjának növekedését eredményezi).
• A betegeknek rokon donorral kell rendelkezniük, vagy akinek legalább HLA haploidentikus. A donornak és a recipiensnek azonosnak kell lennie a következő genetikai lókuszok legalább egy alléljával: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 és HLA-DQB1. Ezért legalább 5/10 egyezés szükséges, és ez elegendő bizonyítéknak tekintendő arra vonatkozóan, hogy a donor és a recipiens egy HLA-haplotípussal rendelkezik. Nem szükséges a nem kapcsolódó donorkeresés. (Azok a betegek, akiknek 55 évnél fiatalabb, könnyen elérhető, megfelelő, teljesen megfelelő testvérdonoruk van, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ezeknek a betegeknek a megfelelő rokon donort kell átültetniük standard ellátásként).

A donor alkalmasságának kritériumai

• 12 év feletti életkor
• A donoroknak meg kell felelniük az Alapítvány a Hematopoietikus Sejtterápiás Akkreditációért (FACT) által meghatározott kiválasztási kritériumoknak.

• Abban az esetben, ha két vagy több alkalmas donort azonosítanak, a következő prioritási sorrendet kell használni a preferált donor meghatározásához:

  • Egészségileg és pszichológiailag alkalmas és hajlandó adakozni
  • CMV szeronegatív recipienseknél CMV szeronegatív donor

  • Vörösvérsejt-kompatibilitás

    • RBC cross-match kompatibilis
    • Kisebb ABO inkompatibilitás
    • Jelentős ABO inkompatibilitás
• Ha egynél több preferált donort azonosítanak, és nincs orvosi, HLA- vagy KIR ligandum oka annak, hogy valamelyiket előnyben részesítsék, akkor a következő irányelvek betartása javasolt:

Ha a beteg férfi, válasszon férfi donort:

• Válassza ki a legfiatalabb preferált donort
• Ha a beteg és a családja határozottan preferál egy adott donort, használja azt.

Befogadási kritériumok (limfóma)

• Rezisztens vagy kiújult CLL, non-Hodgkin limfóma, Hodgkin limfóma, T-sejtes limfóma, NK vagy NK/T limfóma diagnózisa.

• Megfelel az alábbi kritériumok egyikének:

  • auto-transzplantáció után visszaesett, ill
  • nem sikerült mobilizálni az autológ őssejteket, ill
  • akiknél az allogén őssejt-transzplantáció megfelelőnek tekinthető, adott olyan betegség kockázati tényezőinek, amelyek miatt az autológ transzplantációval való gyógyulás valószínűtlennek tűnik, mint például a kemoterápiás rezisztencia, nagy kockázatú betegség jellemzői/mutációk/transzlokációk (pl. Double Hit / Double Expressor DLBCL), rövid remisszió korábbi kemoterápia vagy szövettani átalakulás után (lásd alább).

• Agresszív köpenysejtes és diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegek számára, akiknél korábban nem esett át autológ transzplantáció:

  • Legalább 2 sor előzetes terápiában kell részesülnie, és
  • antraciklinnek voltak kitéve, és
  • Magas és magas-közepes aaIPI pontszám (2 vagy 3 faktor), és
  • Az elsődleges kezelést követő egy éven belül kiújultak
• Egyéb agresszív limfóma diagnosztizálására (pl. NK/T limfóma, T-sejt

Limfóma stb.):

• Legalább 2 sor előzetes terápiában kell részesülnie, és

• A legutóbbi kezelést követő 12 hónapon belül kiújult

  • Alacsony fokú limfómák / CLL esetén:
  • A standard kockázatú betegeknek (del(17p hiánya), del(11q) hiánya, TP53 mutáció és komplex kariotípus hiánya) a BCR-inhibitorban előrehaladott állapotban vagy szövettani transzformáción kell átesniük ahhoz, hogy alkalmasak legyenek.
  • Azok a magas kockázatú betegségben szenvedő betegek (del(17p) vagy TP53 mutációk és/vagy komplex fenotípus), akik a frontvonal terápia után kiújulnak, a második vonalbeli terápiára (nem BCR-gátlókra) refrakter betegséget mutatnak, de objektív választ mutatnak a BCR-inhibitorokra levették a BCR-inhibitorokat, hogy a próba alatt az alloHSCT-t alkalmazzák. Azok a magas kockázatú betegségben szenvedő betegek, akik az első vonalbeli terápia után kiújulnak, és a második vonalbeli terápiára, beleértve a BCR-gátlókat (nem BCL-2-gátlókat), refrakter betegséget mutatnak, de objektív választ mutatnak a BCL-2-gátlókra (venetoklax), jogosultak a BCL-elvonásra. 2 inhibitort, hogy a kísérlet során az alloHSCT-re léphessen.
  • Agresszív limfómák esetén részleges vagy teljes remisszió (PR vagy CR) szükséges az alloHSCT előtt.
  • Ami a CD20 expresszióját illeti: Azok a betegek, akiknél a B-sejtes rosszindulatú daganatok a relapszus diagnosztizálása idején bármilyen szinten CD20+ voltak (beleértve a részleges/halvány festődést az IHC-n vagy a részleges/alacsony szintű expressziót áramlási citometriával), rituximabot kapnak az allogén transzplantációs kondicionálás részeként, ha jelzett. Azok a primer refrakter betegségben szenvedő betegek, akiknél a diagnózis időpontjában bármilyen szinten CD20+ volt, szintén rituximabot kapnak, ha indokolt. Azok a betegek, akiknek hisztológiája CD20- volt, nem kapnak rituximabot (T-sejtes limfóma, NK/T limfóma stb.). Friss szövet / ismételt biopszia nem szükséges; a legutóbbi biopsziát felülvizsgálják a CD20 állapot felmérése érdekében.

Befogadási kritériumok (mieloma multiplex)

- 18-75 év közötti beteg, aki:

• Korai relapszus (kevesebb, mint 24 hónap) az autológ HSCT-t is magában foglaló elsődleges terápia után, vagy
• Magas kockázatú myeloma multiplex meghatározása: t(4;14), del(17p), -13, t(14;16), amp (1q21), 8q24.1/c-MYC kromoszóma abnormalitás vagy LDH > ULN a diagnóziskor, feltéve, hogy a betegek kedvezően reagálnak a mentőterápiára az alloHSCT-re történő felvétel előtt, és a beteg 55 évnél fiatalabb, vagy
• Azok a betegek, akiknek nem sikerült a perifériás vér őssejtjeit mobilizálni autológ transzplantációhoz, ill
• Extramedulláris betegség diagnóziskor vagy visszaeséskor, ill
• Plazmasejtes leukémia kemoszenzitív betegséggel

Bevonási kritériumok – Kontroll betegek (csak mintavétel)

• Életkor 18-75 év
• Standard ellátáson átesett, csökkentett intenzitású perifériás vér allogén őssejt-transzplantációja (bármilyen indikáció, donorforrás, kondicionáló séma) PTCy GVHD profilaxis alkalmazásával.
• Hajlandó a kontroll mintavételi naptáronként longitudinális vérmintákat adni a korrelatív vizsgálatokhoz (a vizsgálat során kezelt betegek mintáival való összehasonlításhoz).
• Beleegyezik, hogy a vizsgáló személyzet gyűjtse össze a felesleges csontvelő-aspirátumot, amikor klinikai célból csontvelő-biopsziát végeznek, és azt kutatási célokra használják fel.

Kizárási kritériumok

• A páciensnek 55 évnél fiatalabb, könnyen elérhető, megfelelő, teljesen megfelelő testvérdonor (MRD) van. A „megfelelő” azt jelenti, hogy nincsenek jelen magas titerű donor-specifikus antitestek, és negatív IDM-teszt ellenjavallatok nélkül.
• A páciens klinikailag szignifikáns donor-specifikus antitesttel rendelkezik a kiválasztott donorhoz (a DSA-clearance nem megengedett).
• Rossz szívműködés: bal kamrai ejekciós frakció
• Tünetekkel járó tüdőbetegség. Rossz tüdőfunkció: FEV1, FVC és DLCO
• Rossz májműködés: bilirubin >2 mg/dl (nem hemolízis, Gilbert-kór vagy primer rosszindulatú daganat miatt). ALT vagy AST > 5 x laboratóriumi felső normál határérték.
• Rossz veseműködés: kreatinin > 2,0 mg/dl vagy kreatinin-clearance (számított kreatinin-clearance megengedett) < 60 ml/perc a hagyományos Cockcroft-Gault képlet alapján
• Fogamzóképes korú nők, akik jelenleg terhesek (Β-HCG+), vagy akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást.
• Nem kontrollált vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzések. Azoknál a betegeknél, akiknél a beiratkozáskor az RSV-vel, influenza A-val, B-vel vagy parainfluenzával konzisztens tünetek jelentkeznek, a fenti vírusokat vizsgálják, és ha pozitívak, akkor nem vehetnek részt a vizsgálatban, amíg a tünetek megszűnnek (a betegek továbbra is pozitivitást mutathatnak az assay természetéből adódó másodlagos tünetek megszűnését követő időszak).
• Nem kontrollált központi idegrendszeri érintettség rosszindulatú daganat miatt (azok a betegek, akiknek a kórtörténetében intratekális kemoterápiával vagy korábbi szisztémás kezeléssel kontrollált központi idegrendszeri betegség szerepel, megengedett).
• Olyan betegek, akiknek bármilyen legyengítő egészségügyi vagy pszichiátriai betegségük van, amely kizárná a tájékozott beleegyezésüket vagy az optimális kezelést és nyomon követést.

Kizárási kritériumok – Kontroll betegek (csak mintavétel)

• Myeloablatív alloHSCT-n megy keresztül.
• Nem PTCy GVHD profilaxis.
• Nem PBSC transzplantáció (csontvelő őssejt-forrás).
• Nem hajlandó longitudinális vérmintákat adni kutatási célokra, vagy nem hajlandó hozzáférést biztosítani az orvosi feljegyzésekhez nem klinikai célokra.