Haplo-identieke stamceltransplantatie met profylactische Natural Killer DLI voor lymfoom, multipel myeloom en CLL

Algemene opnamecriteria (voor behandelingsgroepen)

• Patiënt leeftijd 18 - 75 jaar
• ECOG 0 - 2

• Hiv-positieve patiënten zijn toegestaan ​​als aan deze criteria wordt voldaan:

  1. Geen voorgeschiedenis van opportunistische infecties
  2. Aantal CD4+-cellen hoger dan of gelijk aan 250 cellen/mm3
  3. Geen voorgeschiedenis van niet-kwaadaardige AIDS-definiërende aandoeningen anders dan een historisch laag aantal CD4+-cellen
  4. Patiënt krijgt antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale belasting. Er moeten minimale interacties zijn tussen de antivirale therapie en de experimentele behandeling (antiretrovirale middelen zoals ritonavir zijn krachtige CYP3A4-remmers en p-gp-inductoren kunnen een interactie aangaan met tacrolimus, wat resulteerde in een verhoogde serumconcentratie van tacrolimus).
• Patiënten moeten een verwante donor hebben of die minimaal HLA haploidentiek is. De donor en ontvanger moeten identiek zijn, ten minste één allel van elk van de volgende genetische loci: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 en HLA-DQB1. Een minimale overeenkomst van 5/10 is daarom vereist en wordt beschouwd als voldoende bewijs dat de donor en ontvanger één HLA-haplotype delen. Een zoektocht naar een niet-gerelateerde donor is niet vereist. (Patiënten met een direct beschikbare, geschikte, volledig gematchte donor van een broer of zus die jonger is dan 55 jaar komen niet in aanmerking voor deze studie. Deze patiënten moeten overgaan tot transplantatie met de gematchte verwante donor als standaardzorg).

Criteria voor geschiktheid van de donor

• Leeftijd ouder dan 12 jaar
• Donoren moeten voldoen aan de selectiecriteria zoals vastgelegd door de Stichting Accreditatie Hematopoietische Celtherapie (FACT).

• In het geval dat er twee of meer in aanmerking komende donoren worden geïdentificeerd, wordt de volgende prioriteitsvolgorde gebruikt om de voorkeursdonor te bepalen:

  • Medisch en psychisch fit en bereid om te doneren
  • Voor CMV-seronegatieve ontvangers, een CMV-seronegatieve donor

  • Compatibiliteit met rode bloedcellen

    • RBC cross-match compatibel
    • Kleine ABO-incompatibiliteit
    • Grote ABO-incompatibiliteit
• Als er meer dan één voorkeursdonor is geïdentificeerd en er geen medische, HLA- of KIR-ligandreden is om de voorkeur te geven aan een van hen, worden de volgende richtlijnen aanbevolen:

Als de patiënt een man is, kies dan een mannelijke donor:

• Kies de jongste voorkeursdonor
• Als de patiënt en familie een sterke voorkeur hebben voor een bepaalde donor, gebruik die dan.

Inclusiecriteria (lymfoom)

• Diagnose van resistente of recidiverende CLL, non-Hodgkin-lymfoom, Hodgkin-lymfoom, T-cellymfoom, NK- of NK/T-lymfoom.

• Voldoet aan een van de volgende criteria:

  • recidiverend na autotransplantatie, of
  • er niet in geslaagd om autologe stamcellen te mobiliseren, of
  • voor wie allogene stamceltransplantatie geschikt wordt geacht gezien ziekterisicofactoren die genezing met autologe transplantatie onwaarschijnlijk lijken, zoals voorgeschiedenis van refractaire chemotherapie, ziektekenmerken/mutaties/translocaties met een hoog risico (bijv. Double Hit / Double Expressor DLBCL), korte remissie na eerdere chemotherapie of histologische transformatie (zie hieronder).

• Voor patiënten met agressief mantelcellymfoom en diffuus grootcellig B-cellymfoom die nog geen eerdere autologe transplantatie hebben ondergaan:

  • Moet ten minste 2 lijnen eerdere therapie hebben gekregen, en
  • Zijn blootgesteld aan anthracycline, en
  • Hoge en High-Intermediate aaIPI-score (2 of 3 factoren), en
  • Binnen een jaar na de primaire therapie zijn teruggevallen
• Voor de diagnose van ander agressief lymfoom (bijv. NK/T-lymfoom, T-cel

lymfoom, enz.):

• Moet ten minste 2 lijnen eerdere therapie hebben gekregen, en

• Teruggevallen binnen 12 maanden na de meest recente therapie

  • Voor laaggradige lymfomen / CLL:
  • Standaardrisicopatiënten (afwezigheid van del(17p), afwezigheid van del(11q), geen TP53-mutatie en afwezigheid van complex karyotype) moeten progressie hebben ondergaan op BCR-remmer of histologische transformatie ondergaan om in aanmerking te komen.
  • Patiënten met een ziekte met een hoog risico (del(17p)- of TP53-mutaties en/of complex fenotype) die terugvallen na eerstelijnstherapie, een refractaire ziekte vertonen voor tweedelijnstherapie (geen BCR-remmers), maar een objectieve respons op BCR-remmers vertonen, komen in aanmerking voor behandeling. BCR-remmers verwijderd om op proef over te gaan tot alloHSCT. Patiënten met een ziekte met een hoog risico die terugvallen na eerstelijnstherapie, een refractaire ziekte vertonen voor tweedelijnstherapie, inclusief BCR-remmers (geen BCL-2-remmers), maar een objectieve respons vertonen op BCL-2-remmers (venetoclax), komen in aanmerking om van BCL-remmers te worden gehaald. 2 remmers om op proef over te gaan tot alloHSCT.
  • Voor agressieve lymfomen is gedeeltelijke of volledige remissie (PR of CR) vereist voorafgaand aan alloHSCT.
  • Met betrekking tot CD20-expressie: Patiënten met B-celmaligniteiten die CD20+ waren op elk niveau op het moment van de diagnose van terugval (inclusief partiële/donkere kleuring op IHC of partiële/low-level expressie door flowcytometrie) zullen rituximab krijgen als onderdeel van allogene transplantatieconditionering, indien aangegeven. Patiënten met een primair refractaire ziekte die CD20+ waren op welk niveau dan ook op het moment van de diagnose, zullen eveneens rituximab krijgen, indien geïndiceerd. Patiënten met histologieën die CD20- waren, zullen geen rituximab krijgen (T-cellymfoom, NK/T-lymfoom, enz.). Vers weefsel / herhaalde biopsie is niet vereist; de meest recente biopsie zal worden beoordeeld om de CD20-status te beoordelen.

Inclusiecriteria (multipel myeloom)

- Patiënt leeftijd 18 - 75 jaar met:

• Vroege terugval (minder dan 24 maanden) na primaire therapie die een autologe HSCT omvatte, of
• Multipel myeloom met hoog risico gedefinieerd als t(4;14), del(17p), -13, t(14;16), amp (1q21), chromosoom 8q24.1/c-MYC afwijking, of LDH > ULN bij diagnose, op voorwaarde dat patiënten gunstig reageren op salvage-therapie voordat ze worden ingeschreven voor alloHSCT op proef en patiënt < 55 jaar is, of
• Patiënten die er niet in slagen perifere bloedstamcellen te mobiliseren voor autologe transplantatie, of
• Extramedullaire ziekte bij diagnose of terugval, of
• Plasmacelleukemie met chemosensitieve ziekte

Inclusiecriteria - Controlepatiënten (alleen monsterafname)

• Leeftijd 18-75 jaar
• Standaardbehandeling ondergaan van allogene stamceltransplantatie met verminderde intensiteit van perifeer bloed (elke indicatie, donorbron, conditioneringsregime) met behulp van PTCy GVHD-profylaxe.
• Bereid zijn om longitudinale bloedmonsters te verstrekken volgens de kalender voor het verzamelen van controlemonsters voor correlatieve onderzoeken (ter vergelijking met monsters van patiënten die tijdens het onderzoek zijn behandeld).
• Stemt ermee in om onderzoekspersoneel overtollig beenmergaspiraat te laten verzamelen wanneer een beenmergbiopsie wordt uitgevoerd voor klinische doeleinden en voor onderzoek.

Uitsluitingscriteria

• Patiënt heeft een direct beschikbare, geschikte, volledig gematchte broer/zus-donor (MRD) die jonger is dan 55 jaar. 'Geschikt' betekent dat er geen donorspecifieke antilichamen met een hoge titer aanwezig zijn en dat er een negatieve IDM-test is uitgevoerd zonder contra-indicaties.
• Patiënt heeft een klinisch significant donorspecifiek antilichaam voor de geselecteerde donor (DSA-klaring is niet toegestaan).
• Slechte hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie
• Symptomatische longziekte. Slechte longfunctie: FEV1, FVC en DLCO
• Slechte leverfunctie: bilirubine >2 mg/dl (niet te wijten aan hemolyse, ziekte van Gilbert of primaire maligniteit). ALAT of ASAT > 5 x bovengrens normaal laboratorium.
• Slechte nierfunctie: creatinine > 2,0 mg/dl of creatinineklaring (berekende creatinineklaring is toegestaan) < 60 ml/min op basis van de traditionele formule van Cockcroft-Gault
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die momenteel zwanger zijn (Β-HCG+) of die geen adequate anticonceptie toepassen.
• Ongecontroleerde virale, bacteriële of schimmelinfecties. Patiënten met symptomen die overeenkomen met RSV, influenza A, B of para-influenza op het moment van inschrijving zullen worden getest op de bovengenoemde virussen en als ze positief zijn, komen ze niet in aanmerking voor het onderzoek totdat ze niet langer symptomatisch zijn (patiënten kunnen de assay positief blijven voor een periode na het verdwijnen van de symptomen secundair aan de aard van de assay).
• Ongecontroleerde CZS-betrokkenheid door maligniteit (patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte die onder controle zijn gebracht met intrathecale chemotherapie of eerdere systemische therapie zijn toegestaan).
• Patiënten met een slopende medische of psychiatrische ziekte waardoor ze geen geïnformeerde toestemming kunnen geven of optimale behandeling en follow-up kunnen krijgen.

Uitsluitingscriteria - Controlepatiënten (alleen monsterafname)

• Myeloablatieve alloHSCT ondergaan.
• Non-PTCy GVHD-profylaxe.
• Niet-PBSC-transplantatie (beenmergstamcelbron).
• Niet bereid om longitudinale bloedmonsters te geven voor onderzoeksdoeleinden of niet bereid om toegang te verlenen tot medische dossiers voor niet-klinische doeleinden.