Trasplante de células madre haploidénticas con DLI natural asesino profiláctico para linfoma, mieloma múltiple y CLL

Criterios generales de inclusión (para grupos de tratamiento)

• Edad del paciente 18 - 75 años
• ECOG 0 - 2

• Se permiten pacientes con VIH si se cumplen estos criterios:

  1. Sin antecedentes de infecciones oportunistas
  2. Recuento de células CD4+ mayor o igual a 250 células/mm3
  3. Sin antecedentes de condiciones definitorias de SIDA no malignas que no sean recuentos históricos bajos de células CD4+
  4. El paciente está en terapia antirretroviral con carga viral indetectable. Debe haber interacciones mínimas de la terapia antiviral con el tratamiento experimental (los antirretrovirales como el ritonavir son un potente inhibidor de CYP3A4 y el inductor de p-gp puede interactuar con tacrolimus dando como resultado un aumento de la concentración sérica de tacrolimus).
• Los pacientes deben tener un donante emparentado o que sea como mínimo HLA haploidéntico. El donante y el receptor deben ser idénticos en al menos un alelo de cada uno de los siguientes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 y HLA-DQB1. Por lo tanto, se requiere una coincidencia mínima de 5/10 y se considerará evidencia suficiente de que el donante y el receptor comparten un haplotipo HLA. No se requiere una búsqueda de donantes no emparentados. (Los pacientes menores de 55 años con un hermano donante fácilmente disponible, adecuado y completamente compatible no son elegibles para este ensayo; estos pacientes deben proceder al trasplante usando el donante emparentado compatible como estándar de atención).

Criterios para la elegibilidad de los donantes

• Edad mayor a 12 años
• Los donantes deben cumplir con los criterios de selección definidos por la Fundación para la Acreditación de la Terapia de Células Hematopoyéticas (FACT).

• En caso de que se identifiquen dos o más donantes elegibles, se utilizará el siguiente orden de prioridad para determinar el donante preferido:

  • Médica y psicológicamente aptos y dispuestos a donar
  • Para receptores seronegativos para CMV, un donante seronegativo para CMV

  • Compatibilidad de glóbulos rojos

    • Compatible con pruebas cruzadas de RBC
    • Incompatibilidad menor ABO
    • Incompatibilidad mayor ABO
• Si se identifica más de un donante preferido y no existe una razón médica, ligando HLA o KIR para preferir uno de ellos, se recomiendan las siguientes pautas:

Si el paciente es hombre, elija un donante masculino:

• Elija el donante preferido más joven
• Si el paciente y la familia expresan una fuerte preferencia por un donante en particular, utilícelo.

Criterios de inclusión (linfoma)

• Diagnóstico de LLC resistente o recidivante, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma de células T, linfoma NK o NK/T.

• Cumple con uno de los siguientes criterios:

  • recayó después de un autotrasplante, o
  • no pudo movilizar las células madre autólogas, o
  • para quienes el trasplante alogénico de células madre se considera apropiado dados los factores de riesgo de la enfermedad que hacen que la curación con el trasplante autólogo parezca poco probable, como antecedentes de refractariedad a la quimioterapia, características/mutaciones/translocaciones de la enfermedad de alto riesgo (p. ej., Double Hit/Double Expressor DLBCL), remisión corta después de quimioterapia previa o transformación histológica (ver más abajo).

• Para pacientes con linfoma de células del manto agresivo y linfoma difuso de células B grandes que no han tenido un autotrasplante previo:

  • Debe haber recibido al menos 2 líneas de terapia previa, y
  • Ha estado expuesto a la antraciclina, y
  • Puntaje alto e intermedio alto aaIPI (2 o 3 factores), y
  • Han recaído dentro de un año de la terapia primaria
• Para el diagnóstico de otros linfomas agresivos (p. Linfoma NK/T, células T

Linfoma, etc.):

• Debe haber recibido al menos 2 líneas de terapia previa, y

• Recaída dentro de los 12 meses de la terapia más reciente

  • Para linfomas de bajo grado/LLC:
  • Los pacientes de riesgo estándar (ausencia de del(17p), ausencia de del(11q), sin mutación TP53 y ausencia de cariotipo complejo) deben haber progresado con el inhibidor de BCR o haber sufrido una transformación histológica para ser elegibles.
  • Los pacientes con enfermedad de alto riesgo (del(17p) o mutaciones en TP53 y/o fenotipo complejo) que recaen después de la terapia de primera línea, demuestran enfermedad refractaria a la terapia de segunda línea (sin inhibidores de BCR), pero muestran una respuesta objetiva a los inhibidores de BCR son elegibles para ser retirado los inhibidores de BCR para proceder a alloHSCT en el juicio. Los pacientes con enfermedad de alto riesgo que recaen después de la terapia de primera línea, demuestran enfermedad refractaria a la terapia de segunda línea, incluidos los inhibidores de BCR (no inhibidores de BCL-2), pero muestran una respuesta objetiva a los inhibidores de BCL-2 (venetoclax) son elegibles para retirarse de BCL- 2 inhibidores para proceder a alloHSCT a prueba.
  • Para los linfomas agresivos, se requiere una remisión parcial o completa (PR o CR) antes del alloHSCT.
  • Con respecto a la expresión de CD20: los pacientes con neoplasias malignas de células B que eran CD20+ en cualquier nivel en el momento del diagnóstico de recaída (incluida la tinción parcial/tenue en IHC o la expresión parcial/de bajo nivel por citometría de flujo) recibirán rituximab como parte del acondicionamiento del trasplante alogénico, si indicado. Los pacientes con enfermedad refractaria primaria que tenían CD20+ en cualquier nivel en el momento del diagnóstico también recibirán rituximab, si está indicado. Los pacientes con histologías que eran CD20- no recibirán rituximab (linfoma de células T, linfoma NK/T, etc.). No se requiere tejido fresco/biopsia repetida; se revisará la biopsia más reciente para evaluar el estado de CD20.

Criterios de inclusión (mieloma múltiple)

- Paciente de 18 a 75 años con:

• Recaída temprana (menos de 24 meses) después de la terapia primaria que incluyó un HSCT autólogo, o
• Mieloma múltiple de alto riesgo definido como t(4;14), del(17p), -13, t(14;16), amp (1q21), cromosoma 8q24.1/c-MYC anormalidad, o LDH > ULN en el momento del diagnóstico, siempre que los pacientes respondan favorablemente a la terapia de rescate antes de la inscripción para aloHSCT en el ensayo y el paciente tenga < 55 años, o
• Pacientes que no logran movilizar células madre de sangre periférica para trasplante autólogo, o
• Enfermedad extramedular en el momento del diagnóstico o recaída, o
• Leucemia de células plasmáticas con enfermedad quimiosensible

Criterios de inclusión: pacientes de control (recolección de muestras, solo)

• Edad 18-75 años
• Someterse a un trasplante alogénico de células madre de sangre periférica de intensidad reducida estándar de atención (cualquier indicación, fuente de donante, régimen de acondicionamiento) usando profilaxis PTCy GVHD.
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre longitudinales según el calendario de recolección de muestras de control para estudios correlativos (para comparar con muestras de pacientes tratados en el ensayo).
• Está de acuerdo en permitir que el personal del estudio recolecte el exceso de aspirado de médula ósea cada vez que se realice una biopsia de médula ósea con fines clínicos y se use para investigación.

Criterio de exclusión

• El paciente tiene un hermano donante (MRD) fácilmente disponible, adecuado y totalmente compatible menor de 55 años. 'Adecuado' significa que no hay anticuerpos específicos del donante de título alto presentes y prueba IDM negativa sin contraindicaciones.
• El paciente tiene un anticuerpo específico de donante clínicamente significativo para el donante seleccionado (no se permite la autorización de DSA).
• Mala función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo
• Enfermedad pulmonar sintomática. Función pulmonar deficiente: FEV1, FVC y DLCO
• Función hepática deficiente: bilirrubina >2 mg/dl (no debido a hemólisis, enfermedad de Gilbert o malignidad primaria). ALT o AST > 5 veces los límites normales superiores de laboratorio.
• Función renal deficiente: creatinina > 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina (se permite el aclaramiento de creatinina calculado) < 60 ml/min según la fórmula tradicional de Cockcroft-Gault
• Mujeres en edad fértil que actualmente están embarazadas (B-HCG+) o que no están practicando métodos anticonceptivos adecuados.
• Infecciones virales, bacterianas o fúngicas no controladas. Los pacientes con síntomas consistentes con RSV, influenza A, B o parainfluenza en el momento de la inscripción serán analizados para detectar los virus anteriores y, si dan positivo, no serán elegibles para el ensayo hasta que ya no tengan síntomas (los pacientes pueden tener un ensayo positivo continuo para un período de tiempo posterior a la resolución de los síntomas secundarios a la naturaleza del ensayo).
• Compromiso no controlado del SNC por malignidad (se permiten pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC controlada con quimioterapia intratecal o terapia sistémica previa).
• Pacientes que tienen alguna enfermedad médica o psiquiátrica debilitante que les impediría dar su consentimiento informado o recibir un tratamiento y seguimiento óptimos.

Criterios de exclusión: pacientes de control (recolección de muestras, solo)

• Sometido a alloHSCT mieloablativo.
• Profilaxis de GVHD no PTCy.
• Trasplante no PBSC (fuente de células madre de médula ósea).
• No está dispuesto a dar muestras de sangre longitudinales para uso de investigación o no está dispuesto a permitir el acceso a registros médicos para fines no clínicos.