Vizsgálat az AZD8233 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinamikájának felmérésére, egészséges, megemelkedett LDL-C szinttel rendelkező férfiaknál.

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és keltezett, írásos tájékozott beleegyezés biztosítása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt.
2. Egészséges, 18 és 60 év közötti férfi alanyok (beleértve a szűrővizsgálatot is), megfelelő vénákkal kanülálásra vagy ismételt vénapunkcióra.
3. Testtömegindexe (BMI) 18 és 32 kg/m2 között van, és testtömege legalább 60 kg, de legfeljebb 100 kg a szűrővizsgálaton és az -1. napon.
4. Legyen LDL-C ≥ 100 mg/dl < 190 mg/dl a szűrési látogatáson és az -1. napon, a vizsgálat minden egyes látogatáson egyszer megismételhető a vizsgáló belátása szerint, ha a tartományon kívül esik.
5. Aláírt, írásos és dátummal ellátott, tájékozott beleegyezés megadása opcionális genetikai/biomarker-kutatáshoz. Ha egy alany megtagadja a vizsgálat genetikai összetevőjében való részvételt, az alany nem jár büntetéssel vagy előnycsökkenéssel. Az alany nem kerül kizárásra a jelen jegyzőkönyvben leírt vizsgálat egyéb vonatkozásaiból.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen klinikailag fontos betegség vagy rendellenesség anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint az alanyt veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvétel miatt, vagy befolyásolhatja az eredményeket vagy az alanynak a vizsgálatban való részvételi képességét.
2. GI, máj- vagy vesebetegség vagy bármely más olyan állapot, amelyről ismert, hogy befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását.
3. Bármilyen klinikailag fontos betegség, orvosi/sebészeti beavatkozás vagy trauma az IMP első beadását követő 4 héten belül.

4. Az alábbi eltérésekkel rendelkező laboratóriumi értékek a szűrési látogatáson és/vagy a -1. napon, a vizsgálat minden egyes látogatáson egyszer megismételhető a vizsgáló döntése alapján, ha a tartományon kívül esik:

   4.1.Alanin aminotranszferáz (ALT)> a normál felső határa (ULN). 4.2.Aszpartát-aminotranszferáz (AST)> ULN. 4.3.Kreatinin > ULN. 4.4.Fehérvérsejt (WBC)< LLN. 4.5.Hemoglobin< LLN. 4.6.Thrombocytaszám ≤150000/μL. 4.7. Az aktivált parciális trombin idő nagyobb, mint az ULN és a PT nagyobb, mint az ULN. 4.8. Az eGFR értéke < 60 ml/perc. 4.9.A vizelet albumin-kreatinin aránya (ACR) > 3mg/μmol (30mg/g).

5. Bármilyen egyéb klinikailag fontos eltérés a klinikai kémiai, hematológiai vagy vizeletvizsgálati eredményekben, mint a 4. számú kizárási feltételnél leírtak, a vizsgáló megítélése szerint.
6. Bármilyen pozitív eredmény a szérum hepatitis B felületi antigén, hepatitis C antitest és humán immunhiány vírus (HIV) szűrésén.

7. Rendellenes életjelek 10 perc fekvőtámasz után, a következő eltérésekkel a szűrővizsgálaton és/vagy a -1. napon, a vizsgálatot minden egyes látogatás alkalmával egyszer meg lehet ismételni a vizsgáló döntése alapján, ha a tartományon kívül esik:

   7.1.Szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm> 140 Hgmm. 7.2.Diasztolés vérnyomás < 50 Hgmmgor > 90 Hgmm. 7.3. Pulzusszám < 45 vagy > 85 ütés percenként (bpm).

8. Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, valamint a 12 elvezetéses EKG bármely klinikailag fontos eltérése, a vizsgáló szerint, amely megzavarhatja a QTc-intervallum változásainak értelmezését, beleértve a kóros ST-T-hullám morfológiát, különösen a protokollban meghatározott primer elvezetés vagy bal kamrai hipertrófia a szűrési látogatáson vagy az -1. napon, a vizsgálat minden vizit alkalmával egyszer megismételhető, a vizsgáló döntése alapján, ha a tartományon kívül esik.

   8.1. Megnyúlt QTcF > 450 ms. 8.2. Rövidített QTcF < 340 ms. 8.3. Hosszú QT-szindróma a családban. 8.4. A PR (PQ) intervallum rövidülése < 120 ms (PR > 110 ms, de < 120 ms elfogadható, ha nincs bizonyíték a kamrai előgerjesztésre).

   8.5. PR (PQ) intervallum megnyúlás (> 240 ms) szakaszos második (Wenckebach-blokk alvás közben nem kizárólagos) vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk, vagy AV disszociáció.

   8.6. Perzisztens vagy időszakos teljes köteg-elágazás-blokk (BBB), nem teljes köteg-elágazás-blokk (IBBB) vagy intraventrikuláris vezetési késleltetés (IVCD) QRS-nél > 110 ms. Azok a személyek, akiknél QRS > 110 ms, de < 115 ms, elfogadhatók, ha nincs bizonyíték például kamrai hipertrófiára vagy pre-gerinációra.

9. A nyomozó megítélése szerint a kábítószerrel való visszaélés ismert vagy feltételezett története.
10. Jelenlegi dohányosok vagy azok, akik a szűrővizsgálatot megelőző 3 hónapban dohányoztak vagy használtak nikotintartalmú termékeket (beleértve az e-cigarettát is).
11. Alkohollal való visszaélés vagy túlzott alkoholfogyasztás kórtörténetében a nyomozó megítélése szerint.
12. Pozitív szűrés a visszaélés kábítószereire, alkoholra vagy kotininra (nikotinra) a Szűrőlátogatás alkalmával, vagy pozitív szűrés a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélésre a Klinikai Osztályra történő felvételkor.
13. Súlyos allergia/túlérzékenység vagy folyamatban lévő klinikailag fontos allergia/túlérzékenység a kórelőzményben, a vizsgáló megítélése szerint, vagy az AZD8233-hoz hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység.
14. Koffeintartalmú italok vagy ételek (pl. kávé, tea, csokoládé) túlzott fogyasztása a vizsgáló megítélése szerint.
15. Enzimindukáló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek, például orbáncfű alkalmazása az IMP első beadása előtt 3 héten belül.
16. Bármilyen felírt vagy nem felírt gyógyszer, beleértve a savlekötőket, a fájdalomcsillapítókat (a paracetamol/acetaminofen kivételével), a gyógynövényekből készült gyógyszereket, a megadóz vitaminokat (az ajánlott napi adag 20-600-szorosa bevitel) és ásványi anyagokat az első beadás előtti 2 hétben. IMP vagy hosszabb, ha a gyógyszer felezési ideje hosszú.
17. Plazmaadás a Szűrőlátogatástól számított 1 hónapon belül, vagy bármely véradás/vérveszteség > 500 ml a Szűrőlátogatás előtti 3 hónapban.
18. Egy másik új kémiai entitást kapott (meghatározása szerint forgalomba hozatalra nem engedélyezett vegyület) az IMP első beadását követő 3 hónapon belül ebben a vizsgálatban. A kizárási időszak az utolsó adag beadása után 3 hónappal vagy az utolsó látogatás után 1 hónappal kezdődik, attól függően, hogy melyik a leghosszabb. Megjegyzés: nem zárják ki azokat az alanyokat, akik beleegyeztek és átvizsgálták, de nem randomizálták ebben a vizsgálatban vagy egy korábbi fázis 1 vizsgálatban.
19. Bármely Astra Zeneca vagy tanulmányi helyszín alkalmazottjának vagy közeli hozzátartozóinak bevonása.
20. A vizsgáló döntése, amely szerint az alany nem vehet részt a vizsgálatban, ha olyan folyamatban lévő vagy közelmúltbeli (azaz a szűrési időszak alatt) kisebb egészségügyi panaszai vannak, amelyek megzavarhatják a vizsgálati adatok értelmezését, vagy valószínűtlennek tartják, hogy megfeleljenek a vizsgálati eljárásoknak, korlátozások és követelmények.
21. Olyan alanyok, akik vegánok vagy orvosi étrendi korlátozásokkal rendelkeznek.
22. Azok az alanyok, akik nem tudnak megbízhatóan kommunikálni a nyomozóval.

23. Sebezhető alanyok, például őrizetben tartottak, gondnokság vagy gondnokság alatt álló, védett felnőttek, vagy állami vagy bírósági rendelet alapján intézetbe kötelezték őket.

    Ezenkívül a következők bármelyike ​​a genetikai kutatásból való kizárás kritériumának minősül:

24. Korábbi csontvelő-transzplantáció.
25. Nem leukocita szegény teljes vérátömlesztés a genetikai minta gyűjtésétől számított 120 napon belül.