Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do AZD8233 em homens saudáveis ​​com níveis elevados de LDL-C.

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino com idade entre 18 e 60 anos (inclusive na visita de triagem) com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.
3. Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m2 inclusive e pesar no mínimo 60 kg e no máximo 100 kg inclusive na Visita de Triagem e no Dia -1.
4. Ter um LDL-C ≥ 100 mg/dL < 190 mg/dL na visita de triagem e no dia -1, o teste pode ser repetido uma vez para cada visita, a critério do investigador, se estiver fora do intervalo.
5. Fornecimento de consentimento informado assinado, por escrito e datado para pesquisa genética/de biomarcadores opcional. Se um sujeito se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o sujeito. O sujeito não será excluído de outros aspectos do estudo descritos neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
2. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
3. Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de IMP.

4. Quaisquer valores laboratoriais com os seguintes desvios na visita de triagem e/ou dia -1, o teste pode ser repetido uma vez para cada visita, a critério do investigador, se estiver fora do intervalo:

   4.1.Alanina aminotransferase (ALT)> limite superior do normal (LSN). 4.2.Aspartato aminotransferase (AST)> LSN. 4.3.Creatinina > LSN. 4.4. Glóbulo branco (WBC) < LLN. 4.5.Hemoglobina< LLN. 4.6.Contagem de plaquetas ≤150000/μL. 4.7.Tempo de trombina parcial ativada maior que LSN e PT maior que LSN. 4.8. Ter eGFR < 60mL/min. 4.9. Apresentar relação albumina/creatinina urinária (ACR) > 3mg/μmol (30mg/g).

5. Quaisquer outras anormalidades clinicamente importantes nos resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, além daquelas descritas no critério de exclusão número 4, conforme julgado pelo Investigador.
6. Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo para hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV).

7. Sinais vitais anormais, após 10 minutos de repouso em decúbito dorsal, com os seguintes desvios na Visita de Triagem e/ou Dia -1, o teste pode ser repetido uma vez para cada visita, a critério do Investigador, se estiver fora do intervalo:

   7.1.PA sistólica< 90mmHgor> 140mmHg. 7.2.PA diastólica < 50mmHgor > 90mmHg. 7.3.Frequência cardíaca < 45 ou > 85 batimentos por minuto (bpm).

8. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e qualquer anormalidade clinicamente importante no ECG de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador, que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo morfologia anormal da onda ST-T, particularmente no protocolo definido derivação primária ou hipertrofia ventricular esquerda na Visita de Triagem ou Dia -1, o teste pode ser repetido uma vez para cada visita, a critério do Investigador se estiver fora do intervalo.

   8.1. QTcF prolongado > 450 ms. 8.2. QTcF encurtado < 340 ms. 8.3. História familiar de síndrome do QT longo. 8.4. Encurtamento do intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular).

   8.5. Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 240 ms) segundo intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau ou dissociação AV.

   8.6. Bloqueio de ramo completo (BBB) ​​persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto (BBI) ou atraso na condução intraventricular (CDIV) com QRS > 110 ms. Indivíduos com QRS > 110 ms, mas < 115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de, por exemplo, hipertrofia ventricular ou pré-excitação.

9. Histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas, conforme julgado pelo Investigador.
10. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina (incluindo cigarros eletrônicos) nos últimos 3 meses antes da visita de triagem.
11. Histórico de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool, conforme julgado pelo Investigador.
12. Rastreio positivo para drogas de abuso, álcool ou cotinina (nicotina) na Visita de Rastreio ou rastreio positivo para drogas de abuso ou álcool, à admissão na Unidade Clínica.
13. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD8233.
14. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate), conforme julgado pelo Investigador.
15. Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas, como Erva de São João, dentro de 3 semanas antes da primeira administração de IMP.
16. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à primeira administração de IMP ou mais se o medicamento tiver uma meia-vida longa.
17. Doação de plasma dentro de 1 mês da visita de triagem ou qualquer doação de sangue/perda de sangue > 500 mL durante os 3 meses anteriores à visita de triagem.
18. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 3 meses da primeira administração de IMP neste estudo. O período de exclusão começa 3 meses após a dose final ou 1 mês após a última consulta, o que for mais longo. Nota: os indivíduos consentidos e rastreados, mas não randomizados neste estudo ou em um estudo de Fase 1 anterior, não são excluídos.
19. Envolvimento de qualquer funcionário da Astra Zeneca ou do local de estudo ou seus parentes próximos.
20. Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se ele tiver alguma queixa médica menor em andamento ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou seja considerada improvável de cumprir os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
21. Indivíduos que são veganos ou têm restrições alimentares médicas.
22. Sujeitos que não podem se comunicar de forma confiável com o Investigador.

23. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.

    Além disso, qualquer um dos seguintes é considerado como critério de exclusão da pesquisa genética:

24. Transplante de medula óssea anterior.
25. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos no prazo de 120 dias a partir da data da coleta da amostra genética.