Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AZD8233 te beoordelen bij gezonde mannelijke proefpersonen met verhoogde verhoogde LDL-C-waarden.

Inclusiecriteria:

1. Verstrekken van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Gezonde mannelijke proefpersonen van 18 tot 60 jaar (inclusief bij screeningbezoek) met geschikte aderen voor canulatie of herhaalde venapunctie.
3. Een body mass index (BMI) tussen 18 en 32 kg/m2 hebben en bij het Onderzoeksbezoek en Dag -1 minimaal 60 kg en maximaal 100 kg wegen.
4. Een LDL-C ≥ 100 mg/dL < 190 mg/dL hebben tijdens het screeningsbezoek en dag -1, de test kan één keer worden herhaald voor elk bezoek naar goeddunken van de onderzoeker indien buiten het bereik.
5. Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch/biomarkeronderzoek. Als een proefpersoon weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de proefpersoon. Het onderwerp zal niet worden uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek dat in dit protocol wordt beschreven.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Geschiedenis of aanwezigheid van GI, lever- of nierziekte of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
3. Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP.

4. Alle laboratoriumwaarden met de volgende afwijkingen bij het screeningsbezoek en/of de test op dag -1 kunnen eenmaal voor elk bezoek worden herhaald naar goeddunken van de onderzoeker, indien buiten het bereik:

   4.1.Alanine-aminotransferase (ALT) > bovengrens van normaal (ULN). 4.2.Aspartaataminotransferase (AST)> ULN. 4.3.Creatinine > ULN. 4.4.Witte bloedcellen (WBC)< LLN. 4.5.Hemoglobine < LLN. 4.6. Aantal bloedplaatjes ≤150000/μL. 4.7. Geactiveerde partiële trombinetijd groter dan ULN en PT groter dan ULN. 4.8. Een eGFR < 60 ml/min hebben. 4.9. Een albumine-tot-creatinine-ratio (ACR) in de urine hebben > 3 mg/μmol (30 mg/g).

5. Elke andere klinisch belangrijke afwijking in klinische chemie, hematologie of urineonderzoek resultaten, dan die beschreven onder uitsluitingscriterium nummer 4, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
6. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

7. Abnormale vitale functies, na 10 minuten rugligging, met de volgende afwijkingen bij het screeningsbezoek en/of dag -1, kan de test eenmaal voor elk bezoek worden herhaald naar goeddunken van de onderzoeker indien buiten bereik:

   7.1.Systolische bloeddruk < 90 mmHg of> 140 mmHg. 7.2. Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 90 mmHg. 7.3.Hartslag < 45 of > 85 slagen per minuut (bpm).

8. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-afleidingen-ECG zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren, waaronder abnormale ST-T-golfmorfologie, in het bijzonder in het protocol gedefinieerde primaire lead of linkerventrikelhypertrofie bij het screeningsbezoek of dag -1, kan de test één keer worden herhaald voor elk bezoek, naar goeddunken van de onderzoeker indien buiten bereik.

   8.1. Verlengde QTcF > 450 ms. 8.2. Verkorte QTcF < 340 ms. 8.3. Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. 8.4. PR (PQ)-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).

   8.5. PR (PQ) intervalverlenging (> 240 ms) intermitterend tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie.

   8.6. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.

9. Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik zoals beoordeeld door de onderzoeker.
10. Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten (inclusief e-sigaretten) hebben gebruikt in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
11. Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol zoals beoordeeld door de onderzoeker.
12. Positieve screening op misbruik van drugs, alcohol of cotinine (nicotine) bij het screeningsbezoek of positieve screening op misbruik van drugs of alcohol bij opname in de klinische eenheid.
13. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD8233.
14. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
15. Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voor de eerste toediening van IMP.
16. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenremedies, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken vóór de eerste toediening van IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
17. Plasmadonatie binnen 1 maand na het screeningsbezoek of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
18. Heeft binnen 3 maanden na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing). De periode van uitsluiting begint 3 maanden na de laatste dosis of 1 maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat het langst is. Opmerking: proefpersonen die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet gerandomiseerd zijn in deze studie of een eerdere fase 1-studie, worden niet uitgesloten.
19. Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca of een studielocatie of hun naaste familieleden.
20. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
21. Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben.
22. Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.

23. Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.

    Daarnaast wordt een van de volgende zaken beschouwd als een criterium voor uitsluiting van het genetisch onderzoek:

24. Eerdere beenmergtransplantatie.
25. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.