Tutkimus, jolla arvioidaan AZD8233:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa terveillä miehillä, joilla on kohonnut LDL-kolesterolitaso.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Terveet 18–60-vuotiaat miespuoliset koehenkilöt (seulontakäynti mukaan lukien), joilla on sopivat suonet kanylointia tai toistuvaa laskimopunktiota varten.
3. Sinun on oltava painoindeksi (BMI) 18-32 kg/m2 ja painaa vähintään 60 kg ja enintään 100 kg seulontakäynnillä ja päivänä -1.
4. Jos LDL-kolesteroli on ≥ 100 mg/dl < 190 mg/dl seulontakäynnillä ja päivänä -1, testi voidaan toistaa kerran jokaisella käynnillä tutkijan harkinnan mukaan, jos se on alueen ulkopuolella.
5. Allekirjoitetun, kirjallisen ja päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen antaminen valinnaiseen geneettiseen/biomarkkeritutkimukseen. Jos koehenkilö kieltäytyy osallistumasta tutkimuksen geneettiseen osaan, koehenkilölle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä. Kohdetta ei suljeta pois tässä protokollassa kuvatun tutkimuksen muista näkökohdista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmat kliinisesti tärkeät sairaudet tai häiriöt, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat joko vaarantaa kohteen tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai tutkittavan kykyyn osallistua tutkimukseen.
2. Aiempi tai esiintynyt GI, maksa- tai munuaissairaus tai mikä tahansa muu sairaus, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä.
3. Mikä tahansa kliinisesti tärkeä sairaus, lääketieteellinen/kirurginen toimenpide tai trauma 4 viikon sisällä IMP:n ensimmäisestä annosta.

4. Kaikki laboratorioarvot, joilla on seuraavat poikkeamat seulontakäynnillä ja/tai päivänä -1, testi voidaan toistaa kerran jokaisella käynnillä tutkijan harkinnan mukaan, jos se on alueen ulkopuolella:

   4.1.Alaniiniaminotransferaasi (ALT)> normaalin yläraja (ULN). 4.2.Aspartaattiaminotransferaasi (AST)> ULN. 4.3.Kreatiniini > ULN. 4.4. Valkosolut (WBC) < LLN. 4.5. Hemoglobiini< LLN. 4.6.Verihiutalemäärä ≤150000/μL. 4.7.Aktivoitu osittainen trombiiniaika suurempi kuin ULN ja PT suurempi kuin ULN. 4.8. eGFR on < 60 ml/min. 4.9. Virtsan albumiinin ja kreatiniinin välinen suhde (ACR) on > 3 mg/μmol (30 mg/g).

5. Kaikki muut kliinisesti tärkeät poikkeamat kliinisen kemian, hematologian tai virtsaanalyysin tuloksissa, kuin ne, jotka on kuvattu poissulkemiskriteerissä numero 4, tutkijan arvioiden mukaan.
6. Kaikki positiiviset tulokset seerumin hepatiitti B -pinta-antigeenin, hepatiitti C -vasta-aineen ja ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen.

7. Epänormaalit elintoiminnot 10 minuutin makuuasennon jälkeen seuraavilla poikkeamilla seulontakäynnillä ja/tai päivänä -1, testi voidaan toistaa kerran jokaisella käynnillä tutkijan harkinnan mukaan, jos se on alueen ulkopuolella:

   7.1.Systolinen verenpaine < 90 mmHg> 140 mmHg. 7.2. Diastolinen verenpaine < 50 mmHg> 90 mmHg. 7.3.Syke < 45 tai > 85 lyöntiä minuutissa (bpm).

8. Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa ja kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet 12-kytkentäisessä EKG:ssa tutkijan mukaan ja jotka voivat häiritä QTc-ajan muutosten tulkintaa, mukaan lukien epänormaali ST-T-aallon morfologia, erityisesti protokollassa määritelty primaarinen johdin tai vasemman kammion hypertrofia seulontakäynnillä tai päivänä -1, testi voidaan toistaa kerran jokaisella käynnillä tutkijan harkinnan mukaan, jos se on alueen ulkopuolella.

   8.1. Pidentynyt QTcF > 450 ms. 8.2. Lyhennetty QTcF < 340 ms. 8.3 Suvussa pitkä QT-oireyhtymä. 8.4 PR (PQ) -välin lyhennys < 120 ms (PR > 110 ms, mutta < 120 ms on hyväksyttävä, jos ei ole näyttöä kammioiden esiherätyksestä).

   8.5 PR (PQ) -välin piteneminen (> 240 ms) jaksottainen toinen (Wenckebach-katkos unen aikana ei ole poissulkeva) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos (AV) tai AV-dissosiaatio.

   8.6. Pysyvä tai ajoittainen täydellinen nipun haarakatkos (BBB), epätäydellinen nipun haarakatkos (IBBB) tai intraventrikulaarinen johtumisviive (IVCD), QRS > 110 ms. Koehenkilöt, joiden QRS > 110 ms mutta < 115 ms, ovat hyväksyttäviä, jos ei ole todisteita esimerkiksi kammioiden liikakasvusta tai esikiritaatiosta.

9. Tunnettu tai epäilty huumeiden väärinkäyttöhistoria tutkijan arvioiden mukaan.
10. Nykyiset tupakoitsijat tai henkilöt, jotka ovat polttaneet tai käyttäneet nikotiinituotteita (mukaan lukien sähkötupakka) 3 edellisen kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä.
11. Aiempi alkoholin väärinkäyttö tai liiallinen alkoholin nauttiminen tutkijan arvioiden mukaan.
12. Positiivinen seulonta huumeiden, alkoholin tai kotiniinin (nikotiinin) varalta seulontakäynnillä tai positiivinen seulonta huumeiden tai alkoholin suhteen kliiniseen yksikköön saapuessa.
13. Aiempi vakava allergia/yliherkkyys tai meneillään oleva kliinisesti tärkeä allergia/yliherkkyys, tutkijan arvioiden mukaan, tai aiempi yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD8233.
14. Kofeiinia sisältävien juomien tai ruokien (esim. kahvin, teen, suklaan) liiallinen nauttiminen tutkijan arvioiden mukaan.
15. Lääkkeiden, joilla on entsyymejä indusoivia ominaisuuksia, kuten mäkikuisman, käyttö 3 viikon sisällä ennen IMP:n ensimmäistä antoa.
16. Minkä tahansa reseptimääräisen tai reseptittömän lääkkeen, mukaan lukien antasidien, kipulääkkeiden (muut kuin parasetamoli/asetaminofeeni), rohdosvalmisteiden, megadoosien vitamiinien (20–600 kertaa suositeltuun päiväannostukseen verrattuna) ja kivennäisaineiden käyttö 2 viikkoa ennen IMP tai pidempi, jos lääkkeellä on pitkä puoliintumisaika.
17. Plasman luovutus 1 kuukauden sisällä seulontakäynnistä tai mikä tahansa verenluovutus/verenmenetys > 500 ml seulontakäyntiä edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
18. On saanut toisen uuden kemiallisen kokonaisuuden (määritelty yhdisteeksi, jota ei ole hyväksytty markkinointiin) 3 kuukauden sisällä IMP:n ensimmäisestä annosta tässä tutkimuksessa. Poissulkemisaika alkaa 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen tai 1 kuukauden kuluttua viimeisestä käynnistä sen mukaan, kumpi on pisin. Huomaa: koehenkilöitä, jotka ovat saaneet suostumuksensa ja seulottu, mutta joita ei ole satunnaistettu tässä tutkimuksessa tai aiemmassa vaiheen 1 tutkimuksessa, ei suljeta pois.
19. Astra Zenecan tai opiskelupaikan työntekijän tai heidän lähisukulaisensa osallistuminen.
20. Tutkijan arvio, jonka mukaan tutkittavan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos hänellä on meneillään tai äskettäin (eli seulontajakson aikana) vähäisiä lääketieteellisiä valituksia, jotka voivat häiritä tutkimustietojen tulkintaa tai joiden katsotaan epätodennäköiseltä noudattavan tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
21. Koehenkilöt, jotka ovat vegaaneja tai joilla on lääketieteellisiä ruokavaliorajoituksia.
22. Koehenkilöt, jotka eivät pysty kommunikoimaan luotettavasti tutkijan kanssa.

23. Haavoittuvassa asemassa olevat kohteet, kuten pidätettyinä, suojeltuja aikuisia holhouksen, edunvalvojan alaisina tai valtion tai laillisen määräyksen perusteella laitokseen sitoutuneita.

    Lisäksi mitä tahansa seuraavista katsotaan geenitutkimuksen ulkopuolelle jättämisen perusteeksi:

24. Edellinen luuytimensiirto.
25. Kokoverensiirto, jossa ei ole leukosyyttejä, 120 päivän sisällä geneettisen näytteen ottopäivästä.