Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von AZD8233 bei gesunden männlichen Probanden mit erhöhten erhöhten LDL-C-Spiegeln.

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren (einschließlich beim Screening-Besuch) mit geeigneten Venen für die Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.
3. Haben Sie einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 32 kg/m2 inklusive und wiegen Sie beim Screening-Besuch und Tag -1 mindestens 60 kg und nicht mehr als 100 kg inklusive.
4. Haben Sie einen LDL-C ≥ 100 mg/dL < 190 mg/dL beim Screening-Besuch und Tag -1, der Test kann nach Ermessen des Ermittlers einmal für jeden Besuch wiederholt werden, wenn er außerhalb des Bereichs liegt.
5. Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung für optionale genetische/Biomarker-Forschung. Wenn ein Proband die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ablehnt, entstehen dem Probanden keine Strafen oder Vorteilsverluste. Das Subjekt wird nicht von anderen Aspekten der in diesem Protokoll beschriebenen Studie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von GI, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
3. Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.

4. Alle Laborwerte mit den folgenden Abweichungen beim Screening-Besuch und/oder Tag -1, der Test können nach Ermessen des Prüfarztes einmal für jeden Besuch wiederholt werden, wenn sie außerhalb des Bereichs liegen:

   4.1.Alanin-Aminotransferase (ALT)> Obergrenze des Normalwerts (ULN). 4.2.Aspartataminotransferase (AST)> ULN. 4.3.Kreatinin > ULN. 4.4. Weiße Blutkörperchen (WBC) < LLN. 4.5.Hämoglobin< LLN. 4.6. Thrombozytenzahl ≤ 150.000/μl. 4.7.Aktivierte partielle Thrombinzeit größer als ULN und PT größer als ULN. 4.8. eine eGFR < 60 ml/min haben. 4.9. ein Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin (ACR) > 3 mg/μmol (30 mg/g) haben.

5. Alle anderen klinisch bedeutsamen Anomalien in den Ergebnissen der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyse als die unter Ausschlusskriterium Nr. 4 beschriebenen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
6. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper und Humanes Immunschwächevirus (HIV).

7. Abnormale Vitalfunktionen nach 10-minütiger Ruhe in Rückenlage mit den folgenden Abweichungen beim Screening-Besuch und/oder Tag -1, der Test kann nach Ermessen des Prüfarztes bei jedem Besuch einmal wiederholt werden, wenn er außerhalb des Bereichs liegt:

   7.1. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder > 140 mmHg. 7.2. Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg. 7.3. Herzfrequenz < 45 oder > 85 Schläge pro Minute (bpm).

8. Jegliche klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und alle klinisch bedeutsamen Anomalien im 12-Kanal-EKG, wie vom Prüfarzt beurteilt, die die Interpretation von QTc-Intervall-Änderungen beeinträchtigen können, einschließlich abnormaler ST-T-Wellen-Morphologie, insbesondere im Protokoll als primäre Elektrode oder linksventrikuläre Hypertrophie beim Screening-Besuch oder an Tag -1 definiert, kann der Test nach Ermessen des Prüfarztes einmal für jeden Besuch wiederholt werden, wenn er außerhalb des Bereichs liegt.

   8.1. Verlängertes QTcF > 450 ms. 8.2. Verkürztes QTcF < 340 ms. 8.3. Familienanamnese des Long-QT-Syndroms. 8.4. PR (PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen).

   8.5. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 240 ms), intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder atrioventrikulärer (AV) Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.

   8.6. Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock (BBB), unvollständiger Schenkelblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn es z. B. keine Hinweise auf ventrikuläre Hypertrophie oder Präexzitation gibt.

9. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, wie vom Ermittler beurteilt.
10. Aktuelle Raucher oder diejenigen, die in den letzten 3 Monaten vor dem Screening-Besuch geraucht oder Nikotinprodukte (einschließlich E-Zigaretten) verwendet haben.
11. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom Ermittler beurteilt.
12. Positiver Screen auf Missbrauchsdrogen, Alkohol oder Cotinin (Nikotin) beim Screening-Besuch oder positiver Screen auf Missbrauchsdrogen oder Alkohol bei Aufnahme in die klinische Abteilung.
13. Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Ermittler beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD8233.
14. Übermäßiger Konsum koffeinhaltiger Getränke oder Lebensmittel (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Ermittlers.
15. Verwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP.
16. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzlichen Heilmitteln, Megadosen-Vitaminen (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffen während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
17. Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening-Besuch oder jede Blutspende/Blutverlust > 500 ml während der 3 Monate vor dem Screening-Besuch.
18. Hat innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Verabreichung von IMP in dieser Studie eine andere neue chemische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde) erhalten. Die Ausschlussfrist beginnt 3 Monate nach der letzten Dosis oder 1 Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweis: Probanden, die dieser Studie oder einer früheren Phase-1-Studie zugestimmt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.
19. Beteiligung von Mitarbeitern von Astra Zeneca oder des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten.
20. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen und Anforderungen.
21. Probanden, die Veganer sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben.
22. Subjekte, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können.

23. Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.

    Darüber hinaus gilt als Ausschlusskriterium von der Genforschung:

24. Vorherige Knochenmarktransplantation.
25. Transfusion von nicht leukozytendepletiertem Vollblut innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.