Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'AZD8233 chez des sujets masculins en bonne santé présentant des niveaux élevés de LDL-C.

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Sujets masculins en bonne santé âgés de 18 à 60 ans (y compris lors de la visite de dépistage) avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.
3. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 ​​kg/m2 inclus et peser au moins 60 kg et pas plus de 100 kg inclus lors de la visite de sélection et du jour -1.
4. Avoir un LDL-C ≥ 100 mg/dL < 190 mg/dL à la visite de dépistage et au jour -1, le test peut être répété une fois pour chaque visite à la discrétion de l'investigateur s'il est hors de la plage.
5. Fourniture d'un consentement éclairé signé, écrit et daté pour la recherche facultative sur les gènes/biomarqueurs. Si un sujet refuse de participer à la composante génétique de l'étude, il n'y aura pas de pénalité ni de perte de bénéfice pour le sujet. Le sujet ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude décrite dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement important qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
2. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
3. Toute maladie cliniquement importante, procédure médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration d'IMP.

4. Toutes les valeurs de laboratoire présentant les écarts suivants lors de la visite de dépistage et/ou du jour -1, le test peuvent être répétés une fois pour chaque visite à la discrétion de l'investigateur si elles sont hors limites :

   4.1.Alanine aminotransférase (ALT)> limite supérieure de la normale (LSN). 4.2.Aspartate aminotransférase (AST)> LSN. 4.3.Créatinine > LSN. 4.4. Globule blanc (WBC)< LLN. 4.5.Hémoglobine< LLN. 4.6.Numération plaquettaire ≤150000/μL. 4.7. Temps de thrombine partiel activé supérieur à la LSN et TP supérieur à la LSN. 4.8.Avoir un eGFR < 60 mL/min. 4.9. Avoir un rapport albumine/créatinine urinaire (ACR) > 3 mg/μmol (30 mg/g).

5. Toute autre anomalie cliniquement importante dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine, que celles décrites sous le critère d'exclusion numéro 4, à en juger par l'investigateur.
6. Tout résultat positif au dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B sérique, des anticorps de l'hépatite C et du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

7. Signes vitaux anormaux, après 10 minutes de repos en décubitus dorsal, avec les écarts suivants lors de la visite de dépistage et/ou du jour -1, le test peut être répété une fois pour chaque visite à la discrétion de l'investigateur s'il est hors plage :

   7.1.TA systolique < 90 mmHgor> 140 mmHg. 7.2.TA diastolique < 50 mmH ou > 90 mmHg. 7.3.Fréquence cardiaque < 45 ou > 85 battements par minute (bpm).

8. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos et toute anomalie cliniquement importante de l'ECG à 12 dérivations, telle que considérée par l'investigateur, susceptible d'interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc, y compris la morphologie anormale de l'onde ST-T, en particulier dans le protocole défini sonde primaire ou hypertrophie ventriculaire gauche lors de la visite de dépistage ou du jour -1, le test peut être répété une fois pour chaque visite, à la discrétion de l'investigateur si hors de portée.

   8.1. QTcF prolongé > 450 ms. 8.2. QTcF raccourci < 340 ms. 8.3. Antécédents familiaux de syndrome du QT long. 8.4. Raccourcissement de l'intervalle PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms mais < 120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire).

   8.5. Allongement de l'intervalle PR (PQ) (> 240 ms) deuxième bloc intermittent de Wenckebach pendant le sommeil (le bloc de Wenckebach pendant le sommeil n'est pas exclusif) ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du troisième degré, ou dissociation AV.

   8.6. Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB), bloc de branche incomplet (IBBB) ou retard de conduction intraventriculaire (IVCD) avec QRS > 110 ms. Les sujets avec QRS > 110 ms mais < 115 ms sont acceptables s'il n'y a aucun signe, par exemple, d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation.

9. Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues, à en juger par l'enquêteur.
10. Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine (y compris les cigarettes électroniques) au cours des 3 mois précédant la visite de dépistage.
11. Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool à en juger par l'enquêteur.
12. Dépistage positif pour les drogues d'abus, l'alcool ou la cotinine (nicotine) lors de la visite de dépistage ou dépistage positif pour les drogues d'abus ou l'alcool, à l'admission à l'unité clinique.
13. Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité cliniquement importante en cours, à en juger par l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD8233.
14. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat,) tel que jugé par l'enquêteur.
15. Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction enzymatique comme le millepertuis dans les 3 semaines précédant la première administration d'IMP.
16. Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides, les analgésiques (autres que le paracétamol/acétaminophène), les remèdes à base de plantes, les vitamines mégadoses (apport de 20 à 600 fois la dose quotidienne recommandée) et les minéraux pendant les 2 semaines précédant la première administration de IMP ou plus si le médicament a une longue demi-vie.
17. Don de plasma dans le mois suivant la visite de dépistage ou tout don de sang/perte de sang > 500 mL au cours des 3 mois précédant la visite de dépistage.
18. A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 3 mois suivant la première administration d'IMP dans cette étude. La période d'exclusion commence 3 mois après la dernière dose ou 1 mois après la dernière visite, selon la période la plus longue. Remarque : les sujets consentants et dépistés, mais non randomisés dans cette étude ou une précédente étude de phase 1, ne sont pas exclus.
19. Implication de tout employé d'Astra Zeneca ou du site d'étude ou de leurs proches.
20. Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne doit pas participer à l'étude s'il a des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, contraintes et exigences.
21. Sujets végétaliens ou ayant des restrictions alimentaires médicales.
22. Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur.

23. Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.

    En outre, l'un des éléments suivants est considéré comme un critère d'exclusion de la recherche génétique :

24. Greffe de moelle osseuse antérieure.
25. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique.