En studie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til AZD8233 hos friske mannlige personer med økte forhøyede LDL-C-nivåer.

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Friske menn i alderen 18 til 60 år (inkludert ved screeningbesøk) med egnede vener for kanylering eller gjentatt venepunktur.
3. Ha en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 32 kg/m2 inkludert og vei minst 60 kg og ikke mer enn 100 kg inkludert ved screeningbesøket og dag -1.
4. Har en LDL-C ≥ 100 mg/dL < 190 mg/dL ved screeningbesøket og dag -1, testen kan gjentas én gang for hvert besøk etter etterforskerens skjønn dersom den er utenfor området.
5. Levering av signert, skriftlig og datert informert samtykke for valgfri genetisk/biomarkørforskning. Hvis en forsøksperson avslår å delta i den genetiske komponenten av studien, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for forsøkspersonen. Emnet vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien beskrevet i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om enhver klinisk viktig sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette forsøkspersonen i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller forsøkspersonens evne til å delta i studien.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av GI, lever- eller nyresykdom eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
3. Enhver klinisk viktig sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av IMP.

4. Eventuelle laboratorieverdier med følgende avvik ved screeningbesøket og/eller dag -1, testen kan gjentas én gang for hvert besøk etter etterforskerens skjønn hvis de er utenfor rekkevidde:

   4.1.Alaninaminotransferase (ALT)> øvre normalgrense (ULN). 4.2.Aspartataminotransferase (AST)> ULN. 4.3. Kreatinin > ULN. 4.4.Hvite blodlegemer (WBC)< LLN. 4.5. Hemoglobin< LLN. 4.6. Blodplateantall ≤150000/μL. 4.7. Aktivert delvis trombintid større enn ULN og PT større enn ULN. 4.8.Ha en eGFR < 60mL/min. 4.9.Ha et urinalbumin-til-kreatinin-forhold (ACR) > 3mg/μmol (30mg/g).

5. Eventuelle andre klinisk viktige abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyseresultater enn de som er beskrevet under eksklusjonskriterium nummer 4, vurdert av etterforskeren.
6. Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitt B overflateantigen, hepatitt C antistoff og humant immunsviktvirus (HIV).

7. Unormale vitale tegn, etter 10 minutters liggende hvile, med følgende avvik ved screeningbesøket og/eller dag -1, kan testen gjentas én gang for hvert besøk etter etterforskerens skjønn dersom det er utenfor rekkevidde:

   7.1.Systolisk BP< 90mmHgor> 140mmHg. 7.2.Diastolisk BP< 50mmHgor > 90mmHg. 7.3.Hjertefrekvens < 45 eller > 85 slag per minutt (bpm).

8. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG og alle klinisk viktige abnormiteter i 12-avlednings-EKG som vurderes av etterforskeren som kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer, inkludert unormal ST-T-bølgemorfologi, spesielt i den protokolldefinerte primære ledningen eller venstre ventrikkelhypertrofi ved screeningbesøket eller dag -1, kan testen gjentas én gang for hvert besøk, etter etterforskerens skjønn dersom den er utenfor rekkevidde.

   8.1. Forlenget QTcF > 450 ms. 8.2. Forkortet QTcF < 340 ms. 8.3. Familiehistorie med langt QT-syndrom. 8.4. PR (PQ) intervallforkorting < 120 ms (PR > 110 ms men < 120 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon).

   8.5. PR (PQ) intervallforlengelse (> 240 ms) intermitterende andre (Wenckebach-blokk mens du sover er ikke utelukkende) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokk, eller AV-dissosiasjon.

   8.6. Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk (BBB), ufullstendig grenblokk (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 110 ms. Personer med QRS > 110 ms men < 115 ms er akseptable hvis det ikke er tegn på f.eks. ventrikkelhypertrofi eller pre-eksitasjon.

9. Kjent eller mistenkt historie med narkotikamisbruk som bedømt av etterforskeren.
10. Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter (inkludert e-sigaretter) i løpet av de siste 3 månedene før screeningbesøket.
11. Historie om alkoholmisbruk eller overdreven inntak av alkohol som bedømt av etterforskeren.
12. Positiv screening for misbruk av rusmidler, alkohol eller kotinin (nikotin) ved screeningbesøket eller positiv screening for misbruk av rusmidler eller alkohol, ved innleggelse til klinisk enhet.
13. Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD8233.
14. Overdrevent inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade,) som bedømt av etterforskeren.
15. Bruk av legemidler med enzyminduserende egenskaper som johannesurt innen 3 uker før første administrasjon av IMP.
16. Bruk av foreskrevet eller ikke-foreskrevet medisin inkludert syrenøytraliserende midler, smertestillende midler (annet enn paracetamol/acetaminophen), urtemidler, megadose vitaminer (inntak av 20 til 600 ganger den anbefalte daglige dosen) og mineraler i løpet av de 2 ukene før første administrasjon av IMP eller lengre hvis medisinen har lang halveringstid.
17. Plasmadonasjon innen 1 måned etter screeningbesøket eller enhver bloddonasjon/blodtap > 500 ml i løpet av 3 måneder før screeningbesøket.
18. Har mottatt en ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 3 måneder etter første administrasjon av IMP i denne studien. Utelukkelsesperioden begynner 3 måneder etter siste dose eller 1 måned etter siste besøk, avhengig av hva som er lengst. Merk: forsøkspersoner som har samtykket og screenet, men ikke randomisert i denne studien eller en tidligere fase 1-studie, er ikke ekskludert.
19. Involvering av enhver Astra Zeneca- eller studieansatt eller deres nære slektninger.
20. Vurdering fra etterforskeren om at forsøkspersonen ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene, restriksjoner og krav.
21. Personer som er veganere eller har medisinske kostholdsbegrensninger.
22. Forsøkspersoner som ikke kan kommunisere pålitelig med etterforskeren.

23. Sårbare personer, for eksempel holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.

    I tillegg anses noe av følgende som et kriterium for utelukkelse fra genetisk forskning:

24. Tidligere benmargstransplantasjon.
25. Ikke-leukocyttfattig fullblodtransfusjon innen 120 dager etter datoen for den genetiske prøven.