Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'AZD8233 in soggetti maschi sani con livelli elevati di LDL-C aumentati.

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti maschi sani di età compresa tra 18 e 60 anni (inclusa la visita di screening) con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.
3. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 inclusi e pesare almeno 60 kg e non più di 100 kg inclusi alla visita di screening e al giorno -1.
4. Avere un LDL-C ≥ 100 mg/dL <190 mg/dL alla visita di screening e al giorno -1, il test può essere ripetuto una volta per ogni visita a discrezione dell'investigatore se fuori dall'intervallo.
5. Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato per la ricerca facoltativa di genetica/biomarcatori. Se un soggetto rifiuta di partecipare alla componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il soggetto. Il soggetto non sarà escluso da altri aspetti dello studio descritto in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
2. Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
3. Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP.

4. Eventuali valori di laboratorio con le seguenti deviazioni alla visita di screening e/o al giorno -1, il test può essere ripetuto una volta per ogni visita a discrezione dello sperimentatore se fuori intervallo:

   4.1.Alanina aminotransferasi (ALT)> limite superiore della norma (ULN). 4.2.Aspartato aminotransferasi (AST)> ULN. 4.3.Creatinina > ULN. 4.4.Globuli bianchi (WBC)< LLN. 4.5.Emoglobina < LLN. 4.6.Conta piastrinica ≤150000/μL. 4.7.Tempo di trombina parziale attivato maggiore di ULN e PT maggiore di ULN. 4.8. Avere un eGFR < 60 ml/min. 4.9. Avere un rapporto urinario albumina-creatinina (ACR) > 3 mg/μmol (30 mg/g).

5. Qualsiasi altra anomalia clinicamente importante nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, oltre a quelle descritte nel criterio di esclusione numero 4, come giudicato dallo sperimentatore.
6. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

7. Segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino, con le seguenti deviazioni alla visita di screening e/o al giorno -1, il test può essere ripetuto una volta per ogni visita a discrezione dello sperimentatore se fuori range:

   7.1. PA sistolica < 90 mmHgor> 140 mmHg. 7.2. PA diastolica < 50 mmHgor > 90 mmHg. 7.3.Frequenza cardiaca < 45 o > 85 battiti al minuto (bpm).

8. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni considerata dallo sperimentatore che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa la morfologia anormale dell'onda ST-T, in particolare nel protocollo definito piombo primario o ipertrofia ventricolare sinistra alla visita di screening o al giorno -1, il test può essere ripetuto una volta per ogni visita, a discrezione dello sperimentatore se fuori range.

   8.1. QTcF prolungato > 450 ms. 8.2. QTcF accorciato < 340 ms. 8.3. Storia familiare di sindrome del QT lungo. 8.4. Accorciamento dell'intervallo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).

   8.5. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 240 ms), secondo intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV.

   8.6. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca incompleto (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con QRS > 110 ms. I soggetti con QRS > 110 ms ma < 115 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.

9. Storia nota o sospetta di abuso di droghe secondo il giudizio dell'investigatore.
10. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina (comprese le sigarette elettroniche) nei 3 mesi precedenti la visita di screening.
11. Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol secondo il giudizio dell'investigatore.
12. Screening positivo per droghe d'abuso, alcol o cotinina (nicotina) alla Visita di Screening o screening positivo per droghe d'abuso o alcol, all'ingresso in Unità Clinica.
13. Storia di allergia/ipersensibilità grave o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD8233.
14. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. Caffè, tè, cioccolata) a giudizio dello sperimentatore.
15. Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP.
16. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
17. Donazione di plasma entro 1 mese dalla visita di screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti la visita di screening.
18. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 3 mesi dalla prima somministrazione di IMP in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 3 mesi dopo l'ultima dose o 1 mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia il più lungo. Nota: i soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non randomizzati in questo studio o in un precedente studio di Fase 1, non sono esclusi.
19. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di Astra Zeneca o del sito di studio o dei loro parenti stretti.
20. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta reclami medici minori in corso o recenti (ad es. restrizioni e requisiti.
21. Soggetti che sono vegani o hanno restrizioni dietetiche mediche.
22. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore.

23. Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.

    Inoltre, uno qualsiasi dei seguenti è considerato un criterio di esclusione dalla ricerca genetica:

24. Pregresso trapianto di midollo osseo.
25. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.