Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de AZD8233 en sujetos masculinos sanos con niveles elevados de LDL-C aumentados.

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Sujetos masculinos sanos de 18 a 60 años de edad (incluida la visita de selección) con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.
3. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 32 kg/m2 inclusive y pesar al menos 60 kg y no más de 100 kg inclusive en la visita de selección y el día -1.
4. Tener un LDL-C ≥ 100 mg/dL < 190 mg/dL en la visita de selección y el día -1, la prueba puede repetirse una vez para cada visita a discreción del investigador si está fuera del rango.
5. Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética/biomarcador opcional. Si un sujeto se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el sujeto. El sujeto no será excluido de otros aspectos del estudio descrito en este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente importante que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
2. Antecedentes o presencia de enfermedad GI, hepática o renal o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
3. Cualquier enfermedad clínicamente importante, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP.

4. Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones en la visita de selección y/o el día -1, la prueba puede repetirse una vez para cada visita a discreción del investigador si está fuera de rango:

   4.1.Alanina aminotransferasa (ALT) > límite superior de la normalidad (LSN). 4.2.Aspartato aminotransferasa (AST) > LSN. 4.3.Creatinina > LSN. 4.4.Glóbulos blancos (WBC)< LLN. 4.5.Hemoglobina< LLN. 4.6.Recuento de plaquetas ≤150000/μL. 4.7.Tiempo de trombina parcial activado mayor que LSN y PT mayor que LSN. 4.8.Tener un FGe < 60mL/min. 4.9. Tener un cociente albúmina-creatinina en orina (ACR) > 3 mg/μmol (30 mg/g).

5. Cualquier otra anomalía clínicamente importante en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina, además de las descritas en el criterio de exclusión número 4, a juicio del investigador.
6. Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, el anticuerpo de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

7. Signos vitales anormales, después de 10 minutos de reposo en posición supina, con las siguientes desviaciones en la visita de selección y/o el día -1, la prueba puede repetirse una vez para cada visita a discreción del investigador si está fuera de rango:

   7.1.TA sistólica < 90 mmH o > 140 mmHg. 7.2.TA diastólica < 50 mmHg o > 90 mmHg. 7.3.Frecuencia cardíaca < 45 o > 85 latidos por minuto (lpm).

8. Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anormalidad clínicamente importante en el ECG de 12 derivaciones según lo considere el investigador que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc, incluida la morfología anormal de la onda ST-T, particularmente en el protocolo definido por derivación primaria o hipertrofia ventricular izquierda en la visita de selección o el día -1, la prueba puede repetirse una vez para cada visita, a discreción del investigador si está fuera de rango.

   8.1. QTcF prolongado > 450 ms. 8.2. QTcF acortado < 340 ms. 8.3. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo. 8.4. Acortamiento del intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).

   8.5. Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 240 ms), bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado intermitente (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV.

   8.6. Bloqueo completo de rama (BBB) ​​persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama (IBBB) o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) con QRS > 110 ms. Los sujetos con QRS > 110 ms pero < 115 ms son aceptables si no hay evidencia de, por ejemplo, hipertrofia ventricular o preexcitación.

9. Historial conocido o sospechado de abuso de drogas según lo juzgado por el Investigador.
10. Fumadores actuales o aquellos que hayan fumado o usado productos de nicotina (incluidos los cigarrillos electrónicos) en los 3 meses anteriores a la visita de selección.
11. Antecedentes de abuso de alcohol o consumo excesivo de alcohol según lo juzgado por el investigador.
12. Prueba positiva de drogas de abuso, alcohol o cotinina (nicotina) en la Visita de Selección o prueba positiva de drogas de abuso o alcohol, al ingreso a la Unidad Clínica.
13. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD8233.
14. Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio del investigador.
15. Uso de medicamentos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración de IMP.
16. Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas anteriores a la primera administración de IMP o más si el medicamento tiene una vida media larga.
17. Donación de plasma dentro de 1 mes de la visita de selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre > 500 ml durante los 3 meses anteriores a la visita de selección.
18. Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 3 meses posteriores a la primera administración de IMP en este estudio. El período de exclusión comienza 3 meses después de la dosis final o 1 mes después de la última visita, lo que sea más largo. Nota: los sujetos que dieron su consentimiento y se seleccionaron, pero que no fueron aleatorizados en este estudio o en un estudio de fase 1 anterior, no están excluidos.
19. Participación de cualquier empleado de Astra Zeneca o del sitio de estudio o sus familiares cercanos.
20. El juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el Período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio, restricciones y requisitos.
21. Sujetos que son veganos o tienen restricciones dietéticas médicas.
22. Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el Investigador.

23. Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.

    Además, se considera como criterio de exclusión de la investigación genética cualquiera de los siguientes:

24. Trasplante previo de médula ósea.
25. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.