Az NV-5138 egyszeri adagjainak biztonsága, tolerálhatósága, farmakokinetikai és hatékonysága egészséges önkénteseknél és kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő alanyoknál

Bevételi kritériumok (az A vagy B részben szereplő alanyok):

1. Az alanyoknak meg kell érteniük a vizsgálat természetét, és aláírt és dátummal ellátott írásos, tájékozott beleegyezést kell adniuk a vizsgálattal kapcsolatos eljárások elvégzése előtt.
2. A női alanyoknak posztmenopauzásnak kell lenniük, műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a következő fogamzásgátlási módok közül egy vagy több használatába a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgálati cikk beadását követő legalább 30 napig: hormonális (azaz orális, transzdermális) , implantátum vagy injekció); kettős gát (azaz óvszer, spermiciddel ellátott membrán); intrauterin eszköz (IUD); vagy vazectomizált partner (minimum 6 hónap). A posztmenopauzás nőknek ≥ 12 hónapig spontán amenorrhoea kellett, hogy a follikulus-stimuláló hormon [FSH] ≥ 30 mIU/ml. Sebészetileg steril nőknek minősülnek azok, akiknél méheltávolítás, kétoldali petefészek-eltávolítás vagy kétoldali petevezeték lekötés történt. Minden nőnek negatív terhességi teszt eredménnyel kell rendelkeznie a tesztcikk beadása előtt.
3. Azoknak a férfi alanyoknak, akik biológiailag képesek gyermekvállalásra (azaz nem vazectomizáltak), bele kell egyezniük, hogy a fenti fogamzásgátlási formák közül egyet vagy többet alkalmaznak saját maguk vagy partnerük (partnereik) számára a tájékoztatás aláírásának időpontjától kezdődően. beleegyezési űrlapot a tesztcikk beadását követő legalább 90 napon keresztül.
4. Az alanyoknak a vizsgáló véleménye szerint részt kell venniük az összes tervezett értékelésben, valószínűleg minden szükséges tesztet teljesíteni kell, és valószínűleg megfelelniük kell a követelményeknek.

5. A tantárgyaknak folyékonyan kell beszélniük angolul.

   Felvételi kritériumok (csak az A részben szereplő alanyok):

6. Az alanyoknak 18-55 évesnek kell lenniük.

7. Az alanyok testtömeg-indexének (BMI) 19 és 30 között kell lennie.

   Felvételi kritériumok (csak a B részben szereplő alanyok):

8. Az alanyoknak 18-65 évesnek kell lenniük.
9. Az alanyok BMI-jének 19 és 35 között kell lennie.
10. Az alanyoknál pszichotikus tünetek nélkül súlyos depressziós rendellenességet (MDD) kell diagnosztizálni a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve, 5. kiadás (DSM-5) kritériumai szerint, klinikai értékelés alapján és a Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) által megerősítve. ).
11. Az alanyok legalább egy, de legfeljebb négy antidepresszánsra (stabil, megfelelő dózis, legalább 6 hetes kezelés) nem reagáltak megfelelően az aktuális depressziós epizódban. A Massachusetts General Hospital-Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) az antidepresszáns kezelésre adott válasz értékelésére szolgál. Az 50%-nál kevesebb javulás nem megfelelő válasznak minősül.
12. Az alanyoknak a Montgomery-Åsburg Depresszió Értékelési Skála (MADRS) összpontszáma ≥ 21 a szűréskor, valamint a szűrés és a dózis beadása közötti összes értékelésnél (1. nap).
13. Az alanyoknak a Raskin Depression Rating Skála pontszámának ≥ 9-nek kell lennie a szűréskor, valamint a szűrés és a dózis beadása közötti összes értékelésnél (1. nap).

Kizárási kritériumok:

• Kizárási kritériumok (az A vagy B részben szereplő alanyok):

Az alanyok nem rendelkezhetnek:

1. Pozitív terhességi teszt eredménye, vagy szoptat.
2. Klinikailag jelentős betegség (ideértve a krónikus, tartós vagy akut fertőzést), orvosi/sebészeti beavatkozás vagy trauma a szűrést megelőző 30 napon belül vagy a szűrés és a dózis beadása között (1. nap).
3. Klinikailag jelentős máj-, vese-, gasztrointesztinális, szív- és érrendszeri, endokrin, légzőszervi, immunológiai, hematológiai, dermatológiai vagy neurológiai rendellenességek anamnézisében vagy jelenlétében.
4. Bármely olyan betegség, állapot vagy műtét kórtörténete vagy jelenléte, amely valószínűleg befolyásolja a gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
5. Klinikailag jelentős eltérés fizikális vizsgálat, neurológiai vizsgálat, elektrokardiogram (EKG) vagy laboratóriumi kiértékelés során a képernyőn vagy a szűrés és a dózis beadása között (1. nap).
6. Az alanin-aminotranszferáz vagy aszpartát-aminotranszferáz szintje meghaladja a normál felső határának (ULN) 1,5-szeresét a szűréskor vagy a szűrés és a dózis beadása között (1. nap).
7. Kreatinin-clearance < 60 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet szerint.
8. A leukocita- vagy neutrofilszám kevesebb, mint a normál alsó határa (LLN) a szűréskor vagy a szűrés és a dózis beadása között (1. nap).
9. Klinikailag jelentős életjel-rendellenesség a szűréskor vagy a szűrés és a dózis beadása között (1. nap). Ez magában foglalja többek között a következőket fekvő helyzetben (10 perc kontrollált hanyatt fekvő pihenés után): (a) szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm, (b) diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm, vagy (c) szív frekvencia < 45 vagy > 85 ütés percenként.
10. Fridericia-szabály szerint korrigált QT-intervallum-mérés (QTcF) > 450 msec férfiaknál és > 470 msec nőknél kontrollált pihenés során a képernyőn vagy a szűrés és a dózis beadása között (1. nap), vagy a családi anamnézisben hosszú QT-szindróma szerepel.
11. Bármilyen klinikailag jelentős rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, valamint a 12 elvezetéses EKG bármely olyan rendellenessége, amely a vizsgáló megítélése szerint megzavarhatja a QTc-intervallum-változások értelmezését, beleértve a kóros ST-T-hullámot is. morfológia vagy bal kamrai hipertrófia.
12. PR (PQ) intervallum rövidülése < 120 msec (PR < 120 msec, de > 110 msec elfogadható, ha nincs bizonyíték a kamrai előgerjesztésre).
13. PR (PQ) intervallum megnyúlás (> 240 msec), időszakos másodfokú (a Wenckebach-blokk alvás közben vagy mélynyugalomban nem kizáró ok) vagy harmadfokú atrioventricularis blokk.
14. Perzisztens vagy időszakos teljes köteg-elágazás blokk (BBB) ​​vagy intraventrikuláris vezetési késleltetés (IVCD) QRS-vel > 110 msec. A > 110 msec, de < 115 msec QRS-értékkel rendelkező alanyok elfogadhatók, ha nincs bizonyíték a kamrai hipertrófiára vagy a pre-gerinációra.
15. Jelentős (> 10%) súlycsökkenés vagy -gyarapodás a szűrést megelőző 30 napon belül, vagy a szűrés és a dózis beadása között (1. nap).
16. A rohamok története.
17. Klinikailag jelentős fejsérülés, beleértve az eszméletvesztéssel járó zárt fejsérülést.
18. Klinikailag jelentős szimptómás ortosztatikus hipotenzió (azaz poszturális syncope) a kórelőzményében.
19. Neuroleptikus malignus szindróma anamnézisében.
20. Krónikus húgyúti fertőzések anamnézisében.
21. A szűrést megelőző 5 éven belül vagy a szűrés és a randomizálás között előfordult rák (kivéve a nem áttétes bőr alap- és/vagy laphámsejtes karcinómát), bármilyen vesesejtes karcinóma vagy emlőrák előfordulása, vagy a családban előfordult lymphangioleiomyomatosis a gumós sclerosis komplexhez (TSC-LAM) társulva.
22. Minden olyan betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint (a) jelentősen növeli az alanynak a vizsgálatban való részvételével kapcsolatos potenciális kockázatot, (b) csökkenti annak valószínűségét, hogy az alany befejezi a vizsgálatot, és/vagy (c) megzavarja a vizsgálat eredményeit.
23. Értelmi fogyatékosság (értelmi fejlődési zavar) vagy mentális retardáció diagnózisa.
24. Figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD), narkolepszia vagy kognitív képesség javítására használt vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerek (pl. metilfenidát, atomoxetin, modafinil, ginkgo biloba és huperzin A) a szűrést megelőző 1 hónapon belül vagy a szűrés és a dózis beadása között (nap) 1).
25. Bármilyen vitamint vagy gyógynövény-kiegészítőt használt az adag beadását megelőző 2 héten belül (1. nap), kivéve, ha a vizsgáló és az orvosi monitor jóváhagyta.
26. Alkoholt fogyasztott vagy vény nélkül kapható gyógyszert (a napi 3 g paracetamol/acetaminofen kivételével) a szűrést megelőző 7 napon belül vagy a szűrés és az adag beadása között (1. nap) használt.
27. Rendszeresen (pl. több napig) túlzott mennyiségű xantin tartalmú ital fogyasztása (pl. több mint öt csésze kávé vagy ennek megfelelő naponta) a szűrést megelőző 30 napon belül vagy a szűrés és az adag beadása között (1. nap).
28. Adott vér vagy plazma a szűrést megelőző 6 héten belül, vagy a szűrés és az adag beadása között (1. nap).
29. Bármilyen kísérleti gyógyszert, eszközt vagy biológiai anyagot használt a szűrést megelőző 3 hónapon vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb) vagy a szűrés és a dózis beadása között (1. nap).
30. Jelenleg a Navitor Pharmaceuticals, Inc. vagy a jelen tanulmányban részt vevő klinikai vizsgálati helyszín alkalmazottja, vagy a Navitor Pharmaceuticals, Inc. alkalmazottjának vagy egy részt vevő klinikai vizsgálati helyszínen dolgozó alkalmazottjának elsőfokú rokona.
31. Minden olyan állapot, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatra.
32. Erős fizikai aktivitás az adag beadását megelőző 1 héten belül (1. nap).
33. Nem kielégítő vénás hozzáférés.

34. Ismert vagy feltételezett túlérzékenység vagy idioszinkratikus reakció a vizsgált gyógyszerrel vagy a vizsgálati gyógyszer segédanyagaival szemben.

    Kizárási kritériumok (csak az A részben szereplő alanyok):

35. Klinikailag jelentős eltérés az elektroencefalogramon (EEG) a képernyőn (pl. epileptiform aktivitás).
36. A vizelet gyógyszerszűrése pozitív kábítószerrel való visszaélésre.
37. Bármilyen vényköteles gyógyszert használt a szűrést megelőző 2 héten belül, vagy a szűrés és az adag beadása között (1. nap).
38. Gyakran használt bármilyen dohánytartalmú (pl. szivar, cigaretta vagy tubák) vagy nikotin tartalmú terméket (pl. nikotinos rágógumit, nikotintapaszt vagy más, a dohányzás abbahagyására használt terméket) a szűrést megelőző 3 hónapon belül. A gyakori használat heti 3 vagy több nap. Az adag beadását követő 1 héten belül (1. nap) tilos bármilyen dohány- vagy nikotintartalmú termék használata.
39. Bármilyen pszichiátriai rendellenesség anamnézisében, beleértve a szerhasználati zavarokat is, a DSM-5 kritériumai szerint.
40. A Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) 4. kérdésére ("Élettartam") vagy 5. kérdésére ("Élettartam") adott "igen" válasz bizonyítja akut öngyilkosságot, amely a cselekvő szándékkal járó aktív öngyilkossági gondolatot jelzi, képernyőn vagy a képernyő és az adag beadása között (1. nap), vagy a C-SSRS 3. kérdésére ("Az elmúlt hónapban") "igen" választ adva, jelezve az aktív öngyilkossági gondolatot bármilyen módszerrel (nem tervvel) cselekvési szándék nélkül , a képernyőn vagy a képernyő és az adag beadása között (1. nap).

41. Az öngyilkos viselkedés története úgy, hogy a C-SSRS öngyilkos viselkedési szakaszában az "igen" megállapításra kerül a "Tényleges kísérlet", "Megszakított kísérlet", "Megszakított kísérlet" vagy "Előkészületi cselekmények vagy viselkedés".

    Kizárási kritériumok (csak a B részben szereplő alanyok):

42. A vizelet kábítószer-szűrése pozitív kábítószerrel való visszaélésre, kivéve a kannabiszt. A kannabisz előzetes használata megengedett, feltéve, hogy az alany beleegyezik abba, hogy tartózkodik a dohányzástól vagy a kannabisz lenyelésétől a dózis beadását követő 1 héten belül (1. nap) és a vizsgálat alatt (beleértve a követési időszakot is), és feltéve, hogy a vizsgáló megítélése szerint , az alany valószínűleg megfelel ennek a korlátozásnak.
43. Bármilyen pszichofarmakológiai gyógyszert használt az adag beadása előtti 2 héten belül (1. nap), kivéve az altatót, ha a szűrést megelőző 1 hónapon belül, illetve a szűrés és a dózis beadása között (1. nap) kevesebb mint heti 4 napon belül alkalmazta.
44. Bármilyen pszichotikus rendellenesség anamnézisében, pszichózissal járó MDD, bipoláris vagy rokon rendellenességek, poszttraumás stressz zavar, kényszeres-kényszeres rendellenesség (ha elsődleges), értelmi fogyatékosság (DSM-5 diagnosztikai kód 319), borderline személyiségzavar, antiszociális személyiségzavar, hisztrionikus személyiségzavar vagy nárcisztikus személyiségzavar a DSM-5 kritériumai szerint, vagy bármely más pszichiátriai vagy neurológiai rendellenesség vagy tünet, amely indokolatlan kockázatot jelenthet az alany számára vagy veszélyeztetheti a vizsgálatot.
45. Mérsékelt vagy súlyos szerhasználati zavar a szűrést megelőző 1 éven belül, a DSM-5 kritériumok szerint.
46. A C-SSRS 4. kérdésére ("Az elmúlt évben") vagy 5. kérdésére ("Az elmúlt évben") adott "igen" válasz bizonyítja az akut öngyilkosságot, amely aktív öngyilkossági gondolatot jelez bármilyen cselekvési szándékkal, képernyőn vagy a képernyő és az adag beadása között (1. nap), vagy a C-SSRS 3. kérdésére ("Az elmúlt hónapban") "igen" választ adva, jelezve bármilyen módszerrel (nem tervvel) tett aktív öngyilkossági gondolatot, cselekvési szándék nélkül, képernyő vagy a képernyő és az adag beadása között (1. nap).
47. Az öngyilkos viselkedés története úgy, hogy a C-SSRS öngyilkos viselkedési szakaszában ("Az elmúlt évben") az "igen" megállapításra kerül a "Tényleges kísérlet", "Megszakított kísérlet", "Megszakított kísérlet" vagy " Előkészítő cselekedetek vagy viselkedés."
48. MADRS 10. pont: 5 pont a képernyőn vagy a képernyő és az adag beadása között (1. nap).
49. A MADRS összpontszám változása ≥ 20% a szűrés és az adagolás között (1. nap).
50. Covi szorongás skála pontszáma ≥ Raskin Depression Rating Skála pontszám a képernyőn vagy a képernyő és az adag beadása között (1. nap).
51. Klinikailag jelentős fizikai, szexuális vagy pszichológiai bántalmazás anamnézisében (életkor ≤ 7 év).