单剂量 NV-5138 在健康志愿者和难治性抑郁症患者中的安全性、耐受性、PK 和疗效

纳入标准（A 部分或 B 部分的主题）：

1. 受试者必须了解研究的性质，并且必须在进行任何与研究相关的程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
2. 女性受试者必须是绝经后、手术绝育或同意从签署知情同意书之时起至施用试验品后至少 30 天使用以下一种或多种避孕方式：激素（即口服、经皮、经皮） 、植入或注射）；双重屏障（即避孕套、带有杀精子剂的隔膜）；宫内节育器 (IUD)；或已切除输精管的伴侣（至少 6 个月）。 绝经后妇女必须有≥ 12 个月的自发性闭经且促卵泡激素 [FSH] ≥ 30 mIU/mL。 手术不育女性被定义为接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术的女性。 在使用测试品之前，所有女性的妊娠测试结果都必须为阴性。
3. 具有生育能力的男性受试者（即非输精管结扎术）必须同意自签署知情同意书之日起酌情为自己或其伴侣使用一种或多种上述形式的节育措施试验品给药后至少 90 天的知情同意书。
4. 研究者认为，受试者必须能够参与所有预定的评估，可能完成所有要求的测试，并且可能合规。

5. 受试者必须能说流利的英语。

   纳入标准（仅限 A 部分的主题）：

6. 受试者年龄必须在 18-55 岁（含）之间。

7. 受试者的体重指数 (BMI) 必须在 19 到 30 之间（含）。

   纳入标准（仅限 B 部分的主题）：

8. 受试者年龄必须在 18-65 岁（含）之间。
9. 受试者的 BMI 必须在 19 到 35 之间（含）。
10. 根据《精神疾病诊断和统计手册》第 5 版 (DSM-5) 标准，根据临床评估并通过迷你国际神经精神病学访谈 (MINI) 确认，受试者必须被诊断为没有精神病特征的重度抑郁症 (MDD) ).
11. 在当前抑郁症发作期间，受试者必须对至少一种但不超过四种抗抑郁药（稳定、足够剂量、至少 6 周治疗）反应不足。 马萨诸塞州综合医院抗抑郁治疗反应问卷 (MGH-ATRQ) 将用于评估抗抑郁治疗反应。 低于 50% 的改善将被视为反应不足。
12. 受试者在筛选时以及在筛选和给药之间的所有评估（第 1 天）中的蒙哥马利-Åsburg 抑郁量表 (MADRS) 总分必须≥ 21。
13. 受试者在筛选时以及在筛选和给药之间的所有评估（第 1 天）中的 Raskin 抑郁量表评分必须≥ 9。

排除标准：

• 排除标准（A 部分或 B 部分的主题）：

受试者不得有：

1. 妊娠试验结果呈阳性或正在哺乳。
2. 筛选前 30 天内或筛选和给药之间（第 1 天）有临床意义的疾病（包括慢性、持续性或急性感染）、医疗/外科手术或外伤。
3. 具有临床意义的肝、肾、胃肠道、心血管、内分泌、呼吸、免疫、血液、皮肤或神经系统异常的病史或存在。
4. 可能影响药物吸收、分布、代谢或排泄的任何疾病、状况或手术的病史或存在。
5. 体格检查、神经学检查、心电图 (ECG) 或筛选时或筛选与给药之间（第 1 天）之间的实验室评估有临床意义的异常。
6. 丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平在筛查时或筛查与给药之间（第 1 天）高于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。
7. 根据 Cockcroft-Gault 方程，肌酐清除率 < 60 mL/min。
8. 白细胞或中性粒细胞计数低于正常下限 (LLN) 在筛选时或在筛选和给药之间（第 1 天）。
9. 筛选时或筛选与给药之间（第 1 天）有临床意义的生命体征异常。 这包括但不限于以下仰卧位（仰卧控制休息 10 分钟后）：(a) 收缩压 > 140 mmHg，(b) 舒张压 > 90 mmHg，或 (c) 心脏每分钟心跳率 < 45 或 > 85 次。
10. 根据 Fridericia 规则 (QTcF) 校正的校正 QT 间期测量值，男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒，在筛选期间或筛选和剂量给药之间（第 1 天）的受控休息期间，或长 QT 综合征家族史。
11. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床显着异常以及 12 导联心电图的任何异常，根据研究者的判断，这些异常可能会干扰对 QTc 间期变化的解释，包括异常的 ST-T 波形态学或左心室肥大。
12. PR (PQ) 间期缩短 < 120 毫秒（如果没有心室预激证据，PR < 120 毫秒但 > 110 毫秒是可以接受的）。
13. PR (PQ) 间期延长（> 240 毫秒）、间歇性二度（不排除睡着或深度休息时的温克巴赫阻滞）或三度房室传导阻滞。
14. 持续性或间歇性完全束支传导阻滞 (BBB)，或 QRS > 110 毫秒的室内传导延迟 (IVCD)。 如果没有心室肥大或预激的证据，QRS > 110 毫秒但 < 115 毫秒的受试者是可以接受的。
15. 在筛选前 30 天内或筛选和给药之间（第 1 天）体重显着（> 10%）减轻或增加。
16. 癫痫发作史。
17. 具有临床意义的头部外伤史，包括伴有意识丧失的闭合性头部损伤。
18. 具有临床显着症状的直立性低血压病史（即体位性晕厥）。
19. 抗精神病药恶性综合征病史。
20. 有慢性尿路感染史。
21. 筛选前 5 年内或筛选和随机化之间的癌症病史（非转移性基底细胞癌和/或皮肤鳞状细胞癌除外）、任何肾细胞癌或乳腺癌病史，或家族史与结节性硬化症 (TSC-LAM) 相关的淋巴管平滑肌瘤病。
22. 研究者认为 (a) 显着增加与受试者参与研究相关的潜在风险，(b) 降低受试者完成研究的可能性，和/或 (c) 可能混淆研究结果。
23. 智力障碍（智力发育障碍）或精神发育迟滞的诊断。
24. 在筛选前 1 个月内或筛选和剂量给药之间（第1).
25. 在给药前 2 周内（第 1 天）使用过任何维生素或草药补充剂，除非得到研究者和医疗监督员的批准。
26. 在筛选前 7 天内或在筛选和给药之间（第 1 天）饮酒或使用任何非处方药（每天最多 3 克扑热息痛/对乙酰氨基酚除外）。
27. 在筛选前 30 天内或筛选和剂量给药之间（第 1 天）经常饮用（例如，多于几天）过量含黄嘌呤的饮料（例如，每天超过五杯咖啡或等量）。
28. 在筛选前 6 周内或筛选和给药之间（第 1 天）献血或血浆。
29. 在筛选前或筛选和给药之间（第 1 天）3 个月或五个半衰期（以较长者为准）内使用过任何实验药物、设备或生物制品。
30. 目前受雇于 Navitor Pharmaceuticals, Inc. 或参与本研究的临床试验场所，或 Navitor Pharmaceuticals, Inc. 员工或参与临床试验场所员工的一级亲属。
31. 研究者或医疗监督员认为使受试者不适合研究的任何情况。
32. 在给药前 1 周内进行剧烈的身体活动（第 1 天）。
33. 静脉通路不理想。

34. 已知或怀疑对研究药物或研究药物赋形剂有超敏反应或异质反应。

    排除标准（仅限 A 部分的受试者）：

35. 屏幕上脑电图 (EEG) 的临床显着异常（例如，癫痫样活动）。
36. 尿液药物筛查呈滥用药物阳性。
37. 在筛选前 2 周内或筛选和给药之间（第 1 天）使用过任何处方药。
38. 在筛选前 3 个月内经常使用任何含烟草（例如，雪茄、香烟或鼻烟）或含尼古丁的产品（例如，尼古丁口香糖、尼古丁膏或其他用于戒烟的产品）。 频繁使用定义为每周 3 天或更多天。 给药后 1 周内（第 1 天）禁止使用任何含烟草或尼古丁的产品。
39. 根据 DSM-5 标准，任何精神疾病史，包括物质使用障碍。
40. 通过对哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 的问题 4（“终生”）或问题 5（“终生”）回答“是”来证明急性自杀倾向，表明有任何行为意图的主动自杀意念，在屏幕或屏幕和剂量管理之间（第 1 天），或通过对 C-SSRS 上的问题 3（“过去一个月”）回答“是”，表明使用任何方法（不是计划）的主动自杀意念，无意采取行动，在筛选时或在筛选和给药之间（第 1 天）。

41. 在 C-SSRS 的“实际尝试”、“中断的尝试”、“中止的尝试”或“准备行为或行为”的自杀行为部分，确定为“是”的自杀行为史。

    排除标准（仅限 B 部分的受试者）：

42. 尿液药物筛查呈滥用药物阳性，大麻除外。 允许事先使用大麻，前提是受试者同意在给药后 1 周内（第 1 天）和研究期间（包括随访期）戒除吸食或摄入大麻，并且前提是，根据研究者的判断, 该主题可能会遵守此限制。
43. 如果在筛选前 1 个月内以及筛选和给药之间（第 1 天）使用少于 4 天/周，则在给药前 2 周内（第 1 天）使用过任何精神药理学药物，睡眠药物除外。
44. 任何精神病史、患有精神病的 MDD、双相情感障碍或相关疾病、创伤后应激障碍、强迫症（如果是原发性）、智力障碍（DSM-5 诊断代码 319）、边缘型人格障碍、反社会人格障碍，根据 DSM-5 标准，表演型人格障碍或自恋型人格障碍，或可能对受试者造成过度风险或损害研究的任何其他精神或神经障碍或症状。
45. 根据 DSM-5 标准，筛选前 1 年内有中度或重度物质使用障碍。
46. 通过对 C-SSRS 上的问题 4（“过去一年”）或问题 5（“过去一年”）回答“是”来证明急性自杀，表明有任何意图采取行动的主动自杀意念，在屏幕上或在筛选和剂量给药之间（第 1 天），或通过对 C-SSRS 上的问题 3（“过去一个月”）回答“是”，表明使用任何方法（非计划）的主动自杀意念，无意采取行动，在筛选或筛选和给药之间（第 1 天）。
47. 自杀行为的历史，例如在 C-SSRS 的自杀行为部分（“过去一年”）的“实际尝试”、“中断的尝试”、“中止的尝试”或“准备行为或行为。”
48. MADRS 项目 10 在筛选时或在筛选和给药之间（第 1 天）得分为 5。
49. MADRS 总分在筛选和给药之间变化≥ 20%（第 1 天）。
50. Covi 焦虑量表评分 ≥ 筛查时或筛查与剂量给药之间的拉斯金抑郁量表评分（第 1 天）。
51. 具有临床意义的身体、性或心理虐待史（年龄≤ 7 岁）。