Sikkerhed, tolerabilitet, PK og effektivitet af enkeltdoser af NV-5138 hos raske frivillige og forsøgspersoner med behandlingsresistent depression

Inklusionskriterier (emner i del A eller del B):

1. Forsøgspersonerne skal forstå arten af ​​undersøgelsen og skal give underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke før gennemførelsen af ​​undersøgelsesrelaterede procedurer.
2. Kvindelige forsøgspersoner skal være postmenopausale, kirurgisk sterile eller acceptere at bruge en eller flere af følgende præventionsformer fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til mindst 30 dage efter administrationen af ​​testartiklen: hormonel (dvs. oral, transdermal) , implantat eller injektion); dobbelt barriere (dvs. kondom, membran med sæddræbende middel); intrauterin enhed (IUD); eller vasektomiseret partner (minimum 6 måneder). Postmenopausale kvinder skal have haft ≥ 12 måneders spontan amenoré med follikelstimulerende hormon [FSH] ≥ 30 mIU/ml. Kirurgisk sterile kvinder defineres som dem, der har fået foretaget en hysterektomi, bilateral ovariektomi eller bilateral tubal ligering. Alle kvinder skal have et negativt graviditetstestresultat før administration af testartikel.
3. Mandlige forsøgspersoner, der er biologisk i stand til at få børn (dvs. ikke-vasektomiserede), skal acceptere at bruge en eller flere af ovenstående former for prævention til enten sig selv eller deres partner(e), alt efter hvad der er relevant, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring i mindst 90 dage efter administrationen af ​​testartiklen.
4. Forsøgspersoner skal efter investigators mening være i stand til at deltage i alle planlagte evalueringer, sandsynligvis at gennemføre alle påkrævede tests og sandsynligvis være kompatible.

5. Fagene skal være flydende i engelsk.

   Inklusionskriterier (kun emner i del A):

6. Emner skal være i alderen 18-55, inklusive.

7. Forsøgspersoner skal have et kropsmasseindeks (BMI) mellem 19 og 30 inklusive.

   Inklusionskriterier (kun emner i del B):

8. Emner skal være i alderen 18-65, inklusive.
9. Forsøgspersoner skal have et BMI mellem 19 og 35 inklusive.
10. Forsøgspersoner skal have en diagnose af svær depressiv lidelse (MDD) uden psykotiske træk i henhold til kriterierne i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave (DSM-5), baseret på klinisk vurdering og bekræftet af Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) ).
11. Forsøgspersonerne skal have haft et utilstrækkeligt respons på mindst én men ikke mere end fire antidepressiva (stabil, tilstrækkelig dosis, mindst 6 ugers behandling) i den aktuelle episode af depression. Massachusetts General Hospital-Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) vil blive brugt til at vurdere antidepressiv behandlingsrespons. Mindre end 50 % forbedring vil blive betragtet som utilstrækkelig respons.
12. Forsøgspersoner skal have en Montgomery-Åsburg Depression Rating Scale (MADRS) totalscore ≥ 21 ved screening og ved alle evalueringer mellem screening og dosisadministration (dag 1).
13. Forsøgspersoner skal have en Raskin Depression Rating Scale-score ≥ 9 ved screening og ved alle evalueringer mellem screening og dosisadministration (dag 1).

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterier (emner i del A eller del B):

Emner må ikke have:

1. Et positivt graviditetstestresultat eller være amning.
2. En klinisk signifikant sygdom (herunder kronisk, vedvarende eller akut infektion), medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 30 dage før screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
3. En anamnese eller tilstedeværelse af en klinisk signifikant lever-, nyre-, gastrointestinal, kardiovaskulær, endokrin, respiratorisk, immunologisk, hæmatologisk, dermatologisk eller neurologisk abnormitet.
4. En historie eller tilstedeværelse af en hvilken som helst sygdom, tilstand eller operation, som sandsynligvis vil påvirke lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse.
5. En klinisk signifikant abnormitet ved fysisk undersøgelse, neurologisk undersøgelse, elektrokardiogram (EKG) eller laboratorieevalueringer ved screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
6. Alanin aminotransferase eller aspartat aminotransferase niveauer større end 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
7. Kreatininclearance < 60 ml/min, ifølge Cockcroft-Gault-ligningen.
8. Leukocyt- eller neutrofiltal mindre end den nedre normalgrænse (LLN) ved screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
9. En klinisk signifikant abnormitet af vitale tegn ved screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1). Dette omfatter, men er ikke begrænset til, følgende, i liggende stilling (efter 10 minutters liggende kontrolleret hvile): (a) systolisk blodtryk > 140 mmHg, (b) diastolisk blodtryk > 90 mmHg eller (c) hjerte hastighed < 45 eller > 85 slag i minuttet.
10. En korrigeret QT-intervalmåling korrigeret i henhold til Fridericia-reglen (QTcF) > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder under kontrolleret hvile ved screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1), eller familiehistorie med lang QT-syndrom.
11. Alle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et og enhver abnormitet i 12-aflednings-EKG'et, der efter investigatorens vurdering kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer, herunder unormal ST-T-bølge morfologi eller venstre ventrikel hypertrofi.
12. PR (PQ) intervalforkortning < 120 msek (PR < 120 msek, men > 110 msek er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation).
13. PR (PQ) intervalforlængelse (> 240 msek), intermitterende anden grad (Wenckebach blokering, mens du sover eller i dyb hvile er ikke udelukkende) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering.
14. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok (BBB) ​​eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 110 msek. Personer med QRS > 110 msek men < 115 msek er acceptable, hvis der ikke er tegn på ventrikulær hypertrofi eller præ-excitation.
15. Signifikant (> 10%) vægttab eller -øgning inden for 30 dage før screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
16. En historie med anfald.
17. En historie med klinisk signifikant hovedtraume, inklusive lukket hovedlæsion med bevidsthedstab.
18. En historie med klinisk signifikant symptomatisk ortostatisk hypotension (dvs. postural synkope).
19. En historie med malignt neuroleptikasyndrom.
20. En historie med kroniske urinvejsinfektioner.
21. En anamnese med cancer inden for 5 år før screening eller mellem screening og randomisering (med undtagelse af ikke-metastatisk basal- og/eller pladecellekarcinom i huden), enhver historie med nyrecellekarcinom eller brystkræft, eller en familiehistorie med lymfangioleiomyomatose i forbindelse med tuberøs sklerosekompleks (TSC-LAM).
22. Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening (a) væsentligt øger den potentielle risiko forbundet med forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen, (b) mindsker sandsynligheden for, at forsøgspersonen vil gennemføre undersøgelsen, og/eller (c) evt. forvirre resultaterne af undersøgelsen.
23. En diagnose af intellektuelt handicap (intellektuel udviklingsforstyrrelse) eller mental retardering.
24. Brugte receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin til ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), narkolepsi eller kognitiv forbedring (f.eks. methylphenidat, atomoxetin, modafinil, ginkgo biloba og huperzin A) inden for 1 måned før screening eller mellem screening og dosisadministration (dag) 1).
25. Brugte ethvert vitamin- eller urtetilskud inden for 2 uger før dosisindgivelse (dag 1), medmindre det er godkendt af investigator og medicinsk monitor.
26. Indtaget alkohol eller brugt håndkøbsmedicin (bortset fra op til 3 g per dag paracetamol/acetaminophen) inden for 7 dage før screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
27. Regelmæssigt indtaget (f.eks. flere dage end ikke) store mængder af xanthinholdige drikkevarer (f.eks. mere end fem kopper kaffe eller tilsvarende om dagen) inden for 30 dage før screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
28. Doneret blod eller plasma inden for 6 uger før screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
29. Brugte enhver eksperimentel medicin, enhed eller biologisk inden for 3 måneder eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
30. I øjeblikket ansat af Navitor Pharmaceuticals, Inc. eller af et klinisk forsøgssted, der deltager i denne undersøgelse, eller en førstegradsslægtning til en Navitor Pharmaceuticals, Inc. medarbejder eller til en medarbejder på et deltagende klinisk forsøgssted.
31. Enhver tilstand, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening gør emnet uegnet til undersøgelsen.
32. Anstrengende fysisk aktivitet inden for 1 uge før dosisindgivelse (dag 1).
33. Utilfredsstillende venøs adgang.

34. Kendt eller mistænkt overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på undersøgelseslægemiddel eller hjælpestoffer til undersøgelseslægemiddel.

    Eksklusionskriterier (kun emner i del A):

35. En klinisk signifikant abnormitet på elektroencefalogram (EEG) ved skærm (f.eks. epileptiform aktivitet).
36. Urin stof screening positiv for et stof misbrug.
37. Brugte en hvilken som helst receptpligtig medicin inden for 2 uger før screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
38. Bruges hyppigt ethvert tobaksholdigt (f.eks. cigar, cigaret eller snus) eller nikotinholdigt produkt (f.eks. nikotintyggegummi, nikotinplaster eller andet produkt, der bruges til rygestop) inden for 3 måneder før screening. Hyppig brug er defineret som 3 eller flere dage om ugen. Brug af ethvert tobaks- eller nikotinholdigt produkt er forbudt inden for 1 uge efter dosisadministration (dag 1).
39. Enhver historie med psykiatriske lidelser, herunder stofmisbrugsforstyrrelser, i henhold til DSM-5-kriterierne.
40. Akut suicidalitet som påvist ved at svare "ja" til spørgsmål 4 ("Lifetime") eller Spørgsmål 5 ("Lifetime") på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), hvilket angiver aktive selvmordstanker med enhver hensigt om at handle, kl. skærm eller mellem skærm og dosisadministration (dag 1), eller ved at svare "ja" til spørgsmål 3 ("I den seneste måned") på C-SSRS, hvilket indikerer aktive selvmordstanker med en hvilken som helst metode (ikke plan) uden intention om at handle , ved screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).

41. Historik om selvmordsadfærd, således at en afgørelse af "ja" er foretaget i afsnittet om selvmordsadfærd i C-SSRS for "faktisk forsøg", "afbrudt forsøg", "afbrudt forsøg" eller "forberedende handlinger eller adfærd."

    Eksklusionskriterier (kun emner i del B):

42. Urin stof screening positiv for et misbrugsstof, undtagen cannabis. Forudgående brug af cannabis er tilladt, forudsat at forsøgspersonen accepterer at afholde sig fra at ryge eller indtage cannabis inden for 1 uge efter dosisadministration (dag 1) og under undersøgelsen (inklusive opfølgningsperioden), og forudsat at efter investigators vurdering , vil emnet sandsynligvis overholde denne begrænsning.
43. Brugte et hvilket som helst psykofarmakologisk lægemiddel inden for 2 uger før dosisadministration (dag 1), undtagen søvnmedicin, hvis det blev brugt mindre end 4 dage om ugen inden for 1 måned før screening og mellem screening og dosisadministration (dag 1).
44. Enhver historie med en psykotisk lidelse, MDD med psykose, bipolar eller relaterede lidelser, posttraumatisk stresslidelse, tvangslidelse (hvis primær), intellektuel handicap (DSM-5 diagnosekode 319), borderline personlighedsforstyrrelse, antisocial personlighedsforstyrrelse, histrionisk personlighedsforstyrrelse eller narcissistisk personlighedsforstyrrelse i henhold til DSM-5-kriterierne eller enhver anden psykiatrisk eller neurologisk lidelse eller symptom, der kan udgøre en unødig risiko for forsøgspersonen eller kompromittere undersøgelsen.
45. Moderat eller svær stofbrugsforstyrrelse inden for 1 år før screening i henhold til DSM-5-kriterierne.
46. Akut suicidalitet som påvist ved at svare "ja" til spørgsmål 4 ("I det seneste år") eller spørgsmål 5 ("I det seneste år") på C-SSRS, hvilket indikerer aktive selvmordstanker med enhver hensigt om at handle, på skærmen eller mellem screening og dosisadministration (dag 1), eller ved at svare "ja" til spørgsmål 3 ("I den seneste måned") på C-SSRS, hvilket indikerer aktiv selvmordstanker med nogen metoder (ikke plan) uden intention om at handle, kl. screening eller mellem screening og dosisadministration (dag 1).
47. Historik om selvmordsadfærd, således at en afgørelse af "ja" er foretaget i afsnittet om selvmordsadfærd i C-SSRS ("I det seneste år") for "Faktisk forsøg", "Afbrudt forsøg", "Aborteret forsøg" eller " Forberedende handlinger eller adfærd."
48. MADRS punkt 10 score på 5 ved skærm eller mellem skærm og dosisadministration (dag 1).
49. MADRS total scoreændring ≥ 20 % mellem screening og dosisadministration (dag 1).
50. Covi angstskala-score ≥ Raskin Depression Rating Skala-score på skærmen eller mellem skærm og dosisadministration (dag 1).
51. Anamnese med klinisk signifikant fysisk, seksuelt eller psykisk misbrug (alder ≤ 7 år).