Sicherheit, Verträglichkeit, PK und Wirksamkeit von Einzeldosen von NV-5138 bei gesunden Freiwilligen und Probanden mit behandlungsresistenter Depression

Einschlusskriterien (Fächer in Teil A oder Teil B):

1. Die Probanden müssen die Art der Studie verstehen und vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Weibliche Probanden müssen postmenopausal, chirurgisch steril sein oder zustimmen, eine oder mehrere der folgenden Formen der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 30 Tage nach der Verabreichung des Testartikels anzuwenden: hormonelle (d. h. orale, transdermale , Implantat oder Injektion); doppelte Barriere (d. h. Kondom, Diaphragma mit Spermizid); Intrauterinpessar (IUP); oder vasektomierter Partner (mindestens 6 Monate). Postmenopausale Frauen müssen ≥ 12 Monate lang eine spontane Amenorrhoe mit follikelstimulierendem Hormon [FSH] ≥ 30 mIU/ml gehabt haben. Chirurgisch sterile Frauen sind definiert als solche, die eine Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Tubenligatur hatten. Alle Frauen müssen vor der Verabreichung des Testartikels ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.
3. Männliche Probanden, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu bekommen (d. h. nicht vasektomiert), müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Information zustimmen, eine oder mehrere der oben genannten Formen der Empfängnisverhütung entweder für sich selbst oder ihren Partner bzw. ihre Partner zu verwenden Einverständniserklärung bis mindestens 90 Tage nach der Verabreichung des Testartikels.
4. Die Probanden müssen nach Meinung des Ermittlers in der Lage sein, an allen geplanten Bewertungen teilzunehmen, wahrscheinlich alle erforderlichen Tests zu absolvieren und wahrscheinlich konform sein.

5. Die Probanden müssen fließend Englisch sprechen.

   Einschlusskriterien (nur Fächer in Teil A):

6. Die Probanden müssen zwischen 18 und 55 Jahre alt sein.

7. Die Probanden müssen einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 19 und 30 einschließlich haben.

   Einschlusskriterien (nur Fächer in Teil B):

8. Die Probanden müssen zwischen 18 und 65 Jahre alt sein.
9. Die Probanden müssen einen BMI zwischen 19 und 35 einschließlich haben.
10. Die Probanden müssen eine Diagnose einer Major Depression (MDD) ohne psychotische Merkmale haben, gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5), basierend auf einer klinischen Bewertung und bestätigt durch das Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI ).
11. Die Probanden müssen in der aktuellen Episode der Depression auf mindestens ein, aber nicht mehr als vier Antidepressiva (stabile, angemessene Dosis, mindestens 6-wöchige Behandlung) unzureichend angesprochen haben. Der Massachusetts General Hospital-Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) wird verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung mit Antidepressiva zu beurteilen. Eine Verbesserung von weniger als 50 % wird als unzureichendes Ansprechen angesehen.
12. Die Probanden müssen eine Montgomery-Åsburg Depression Rating Scale (MADRS)-Gesamtpunktzahl ≥ 21 beim Screening und bei allen Bewertungen zwischen dem Screening und der Dosisverabreichung (Tag 1) aufweisen.
13. Die Probanden müssen beim Screening und bei allen Bewertungen zwischen dem Screening und der Dosisverabreichung (Tag 1) einen Raskin Depression Rating Scale-Score ≥ 9 aufweisen.

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien (Fächer in Teil A oder Teil B):

Themen dürfen nicht haben:

1. Ein positives Schwangerschaftstestergebnis oder stillen.
2. Eine klinisch signifikante Krankheit (einschließlich chronischer, anhaltender oder akuter Infektion), ein medizinischer/chirurgischer Eingriff oder ein Trauma innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder zwischen dem Screening und der Dosisverabreichung (Tag 1).
3. Anamnese oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten hepatischen, renalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, endokrinen, respiratorischen, immunologischen, hämatologischen, dermatologischen oder neurologischen Anomalie.
4. Eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer Krankheit, eines Zustands oder einer Operation, die wahrscheinlich die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinflusst.
5. Eine klinisch signifikante Anomalie bei körperlicher Untersuchung, neurologischer Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG) oder Laboruntersuchungen beim Bildschirm oder zwischen Bildschirm und Dosisverabreichung (Tag 1).
6. Alanin-Aminotransferase- oder Aspartat-Aminotransferase-Spiegel größer als das 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening oder zwischen Screening und Dosisverabreichung (Tag 1).
7. Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung.
8. Leukozyten- oder Neutrophilenzahl unter der unteren Normgrenze (LLN) beim Screening oder zwischen Screening und Dosisverabreichung (Tag 1).
9. Eine klinisch signifikante Anomalie der Vitalfunktionen beim Screening oder zwischen dem Screening und der Dosisverabreichung (Tag 1). Dies umfasst unter anderem Folgendes in Rückenlage (nach 10 Minuten kontrollierter Ruhe in Rückenlage): (a) systolischer Blutdruck > 140 mmHg, (b) diastolischer Blutdruck > 90 mmHg oder (c) Herz Frequenz < 45 oder > 85 Schläge pro Minute.
10. Eine korrigierte QT-Intervallmessung, korrigiert gemäß der Fridericia-Regel (QTcF) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen während der kontrollierten Ruhe am Bildschirm oder zwischen dem Bildschirm und der Dosisverabreichung (Tag 1) oder Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms.
11. Alle klinisch signifikanten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und alle Anomalien im 12-Kanal-EKG, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Interpretation von QTc-Intervall-Änderungen beeinträchtigen können, einschließlich abnormaler ST-T-Wellen Morphologie oder linksventrikuläre Hypertrophie.
12. PR (PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR < 120 ms, aber > 110 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen).
13. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 240 ms), intermittierender atrioventrikulärer Block zweiten Grades (Wenckebach-Block im Schlaf oder in tiefer Ruhe ist nicht ausschließend) oder dritten Grades.
14. Anhaltender oder intermittierender kompletter Schenkelblock (BBB) ​​oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn es keine Hinweise auf eine ventrikuläre Hypertrophie oder Präexzitation gibt.
15. Signifikanter (> 10 %) Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder zwischen dem Screening und der Dosisverabreichung (Tag 1).
16. Eine Anfallsgeschichte.
17. Eine Vorgeschichte mit klinisch signifikantem Kopftrauma, einschließlich geschlossener Kopfverletzung mit Bewusstseinsverlust.
18. Eine Vorgeschichte von klinisch signifikanter symptomatischer orthostatischer Hypotonie (d. h. posturale Synkope).
19. Eine Geschichte des malignen neuroleptischen Syndroms.
20. Eine Geschichte von chronischen Harnwegsinfektionen.
21. Eine Krebsvorgeschichte innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening oder zwischen dem Screening und der Randomisierung (mit Ausnahme von nicht metastasiertem Basal- und/oder Plattenepithelkarzinom der Haut), eine Vorgeschichte von Nierenzellkarzinom oder Brustkrebs oder eine Familienanamnese von Lymphangioleiomyomatose in Verbindung mit tuberösem Sklerose-Komplex (TSC-LAM).
22. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes (a) das potenzielle Risiko, das mit der Teilnahme des Probanden an der Studie verbunden ist, signifikant erhöht, (b) die Wahrscheinlichkeit verringert, dass der Proband die Studie abschließt, und/oder (c) möglicherweise verwirren die Ergebnisse der Studie.
23. Eine Diagnose von geistiger Behinderung (intellektuelle Entwicklungsstörung) oder geistiger Behinderung.
24. Verwendete verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente gegen Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Narkolepsie oder kognitive Verbesserung (z. B. Methylphenidat, Atomoxetin, Modafinil, Ginkgo Biloba und Huperzin A) innerhalb von 1 Monat vor dem Screen oder zwischen Screen und Dosisverabreichung (Tag 1).
25. Innerhalb von 2 Wochen vor der Dosisverabreichung (Tag 1) ein Vitamin- oder Kräuterpräparat verwendet, es sei denn, der Prüfarzt und der medizinische Monitor haben dies genehmigt.
26. Konsum von Alkohol oder Verwendung von rezeptfreien Medikamenten (außer bis zu 3 g pro Tag Paracetamol/Acetaminophen) innerhalb von 7 Tagen vor dem Screen oder zwischen Screen und Dosisverabreichung (Tag 1).
27. Regelmäßiger Konsum (z. B. mehr Tage als nicht) übermäßiger Mengen xanthinhaltiger Getränke (z. B. mehr als fünf Tassen Kaffee oder das Äquivalent pro Tag) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screen oder zwischen Screen und Dosisverabreichung (Tag 1).
28. Blut- oder Plasmaspende innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening oder zwischen Screening und Dosisverabreichung (Tag 1).
29. Verwendete experimentelle Medikamente, Geräte oder Biologika innerhalb von 3 Monaten oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screen oder zwischen Screen und Dosisverabreichung (Tag 1).
30. Derzeit bei Navitor Pharmaceuticals, Inc. oder einem an dieser Studie teilnehmenden Zentrum für klinische Studien angestellt oder ein Verwandter ersten Grades eines Mitarbeiters von Navitor Pharmaceuticals, Inc. oder eines Mitarbeiters an einem teilnehmenden Zentrum für klinische Studien.
31. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors den Probanden für die Studie ungeeignet macht.
32. Anstrengende körperliche Aktivität innerhalb von 1 Woche vor der Dosisverabreichung (Tag 1).
33. Unbefriedigender venöser Zugang.

34. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktion auf das Studienmedikament oder die Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

    Ausschlusskriterien (nur Fächer in Teil A):

35. Eine klinisch signifikante Anomalie im Elektroenzephalogramm (EEG) beim Bildschirm (z. B. epileptiforme Aktivität).
36. Drogenscreening im Urin positiv auf Missbrauchsdroge.
37. Verwendet ein verschreibungspflichtiges Medikament innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder zwischen dem Screening und der Dosisverabreichung (Tag 1).
38. Häufig verwendetes tabakhaltiges (z. B. Zigarre, Zigarette oder Schnupftabak) oder nikotinhaltiges Produkt (z. B. Nikotinkaugummi, Nikotinpflaster oder andere Produkte zur Raucherentwöhnung) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening. Häufiger Gebrauch ist definiert als 3 oder mehr Tage pro Woche. Die Verwendung von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten ist innerhalb von 1 Woche nach Verabreichung der Dosis (Tag 1) verboten.
39. Jede Vorgeschichte von psychiatrischen Störungen, einschließlich Substanzgebrauchsstörungen, gemäß den DSM-5-Kriterien.
40. Akute Suizidalität, belegt durch die Beantwortung von Frage 4 („Lifetime“) oder Frage 5 („Lifetime“) auf der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) mit „Ja“, was auf aktive Suizidgedanken mit jeglicher Handlungsabsicht hinweist Bildschirm oder zwischen Bildschirm und Dosisverabreichung (Tag 1) oder durch Beantwortung von Frage 3 („Im vergangenen Monat“) auf dem C-SSRS mit „Ja“, was auf aktive Suizidgedanken mit beliebigen Methoden (kein Plan) ohne Handlungsabsicht hinweist , am Bildschirm oder zwischen dem Bildschirm und der Dosisverabreichung (Tag 1).

41. Vorgeschichte von suizidalem Verhalten, so dass im Abschnitt „Suizidales Verhalten“ des C-SSRS für „Tatsächlicher Versuch“, „Unterbrochener Versuch“, „Abgebrochener Versuch“ oder „Vorbereitende Handlungen oder Verhalten“ ein „Ja“ festgestellt wird.

    Ausschlusskriterien (nur Fächer in Teil B):

42. Urin-Drogenscreening positiv auf eine Missbrauchsdroge, außer Cannabis. Die vorherige Verwendung von Cannabis ist erlaubt, vorausgesetzt, der Proband stimmt zu, innerhalb von 1 Woche nach Verabreichung der Dosis (Tag 1) und während der Studie (einschließlich des Nachbeobachtungszeitraums) auf das Rauchen oder die Einnahme von Cannabis zu verzichten und sofern dies nach Einschätzung des Prüfarztes der Fall ist , ist das Subjekt wahrscheinlich konform mit dieser Einschränkung.
43. Innerhalb von 2 Wochen vor der Dosisverabreichung (Tag 1) ein beliebiges psychopharmakologisches Medikament verwendet, mit Ausnahme von Schlafmitteln, wenn es weniger als 4 Tage/Woche innerhalb von 1 Monat vor dem Screen und zwischen dem Screen und der Dosisverabreichung (Tag 1) verwendet wurde.
44. Jegliche Vorgeschichte einer psychotischen Störung, MDD mit Psychose, bipolaren oder verwandten Störungen, posttraumatischer Belastungsstörung, Zwangsstörung (falls primär), geistiger Behinderung (DSM-5-Diagnosecode 319), Borderline-Persönlichkeitsstörung, antisozialer Persönlichkeitsstörung, histrionische Persönlichkeitsstörung oder narzisstische Persönlichkeitsstörung gemäß den DSM-5-Kriterien oder andere psychiatrische oder neurologische Störungen oder Symptome, die ein unangemessenes Risiko für den Probanden darstellen oder die Studie beeinträchtigen könnten.
45. Mittelschwere oder schwere Substanzgebrauchsstörung innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening gemäß den DSM-5-Kriterien.
46. Akute Suizidalität, nachgewiesen durch die Beantwortung von Frage 4 („Im vergangenen Jahr“) oder Frage 5 („Im vergangenen Jahr“) auf dem C-SSRS mit „Ja“, was auf aktive Suizidgedanken mit jeglicher Handlungsabsicht hinweist, auf dem Bildschirm oder zwischen Screening und Dosisverabreichung (Tag 1) oder durch Beantwortung von Frage 3 („Im vergangenen Monat“) auf dem C-SSRS mit „Ja“, was auf aktive Suizidgedanken mit beliebigen Methoden (kein Plan) ohne Handlungsabsicht hinweist Bildschirm oder zwischen Bildschirm und Dosisverabreichung (Tag 1).
47. Suizidalität in der Vorgeschichte, so dass im Abschnitt „Suizidalität“ des C-SSRS („Im vergangenen Jahr“) für „Tatsächlicher Versuch“, „Unterbrochener Versuch“, „Abgebrochener Versuch“ oder „Ja“ entschieden wurde Vorbereitende Handlungen oder Verhaltensweisen.“
48. MADRS Item 10 Punktzahl von 5 beim Screening oder zwischen Screening und Dosisverabreichung (Tag 1).
49. Veränderung des MADRS-Gesamtscores um ≥ 20 % zwischen Screening und Verabreichung der Dosis (Tag 1).
50. Covi Anxiety Scale Score ≥ Raskin Depression Rating Scale Score beim Screening oder zwischen Screening und Dosisverabreichung (Tag 1).
51. Klinisch signifikanter körperlicher, sexueller oder psychischer Missbrauch in der Vorgeschichte (Alter ≤ 7 Jahre).