Безопасность, переносимость, фармакокинетика и эффективность однократных доз NV-5138 у здоровых добровольцев и субъектов с резистентной к лечению депрессией

Критерии включения (субъекты в части A или части B):

1. Субъекты должны понимать характер исследования и должны предоставить подписанное и датированное письменное информированное согласие до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
2. Субъекты женского пола должны быть в постменопаузе, хирургически стерильными или согласиться на использование одной или нескольких из следующих форм контрацепции с момента подписания формы информированного согласия в течение как минимум 30 дней после введения тестируемого препарата: гормональные (т. е. пероральные, трансдермальные). , имплантат или инъекция); двойной барьер (т.е. презерватив, диафрагма со спермицидом); внутриматочная спираль (ВМС); или партнеру, подвергшемуся вазэктомии (минимум 6 месяцев). У женщин в постменопаузе должна быть спонтанная аменорея в течение ≥ 12 месяцев с уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] ≥ 30 мМЕ/мл. Хирургически бесплодными считаются женщины, перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб. Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность до введения тестируемого препарата.
3. Субъекты мужского пола, которые биологически способны иметь детей (т. е. не подвергшиеся вазэктомии), должны дать согласие на использование одной или нескольких из вышеперечисленных форм контроля над рождаемостью либо для себя, либо для своего партнера (партнеров), в зависимости от обстоятельств, с момента подписания информированного уведомления. форму согласия в течение как минимум 90 дней после введения тестируемого препарата.
4. Субъекты, по мнению исследователя, должны быть в состоянии участвовать во всех запланированных оценках, должны пройти все необходимые тесты и, вероятно, соответствовать требованиям.

5. Предметы должны свободно владеть английским языком.

   Критерии включения (только предметы в части A):

6. Субъекты должны быть в возрасте от 18 до 55 лет включительно.

7. Субъекты должны иметь индекс массы тела (ИМТ) от 19 до 30 включительно.

   Критерии включения (только предметы в части B):

8. Субъекты должны быть в возрасте от 18 до 65 лет включительно.
9. Субъекты должны иметь ИМТ от 19 до 35 включительно.
10. Субъекты должны иметь диагноз большого депрессивного расстройства (БДР) без психотических признаков в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, 5-е издание (DSM-5), основанным на клинической оценке и подтвержденным мини-международным нейропсихиатрическим интервью (MINI). ).
11. Субъекты должны были иметь неадекватный ответ, по крайней мере, на один, но не более чем на четыре антидепрессанта (стабильная, адекватная доза, не менее 6 недель лечения) в текущем эпизоде ​​депрессии. Опросник ответа на лечение антидепрессантами Массачусетской больницы общего профиля (MGH-ATRQ) будет использоваться для оценки ответа на лечение антидепрессантами. Улучшение менее чем на 50% будет считаться неадекватным ответом.
12. Субъекты должны иметь общий балл по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асбурга (MADRS) ≥ 21 при скрининге и при всех оценках между скринингом и введением дозы (день 1).
13. Субъекты должны иметь ≥ 9 баллов по шкале оценки депрессии Раскина при скрининге и при всех оценках между скринингом и введением дозы (день 1).

Критерий исключения:

• Критерии исключения (субъекты в части A или части B):

Субъекты не должны иметь:

1. Положительный результат теста на беременность или кормление грудью.
2. Клинически значимое заболевание (в том числе хроническая, персистирующая или острая инфекция), медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 30 дней до скрининга или между скринингом и введением дозы (день 1).
3. История или наличие клинически значимых печеночных, почечных, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, эндокринных, респираторных, иммунологических, гематологических, дерматологических или неврологических нарушений.
4. История или наличие любого заболевания, состояния или хирургического вмешательства, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственного средства.
5. Клинически значимые отклонения при физическом осмотре, неврологическом обследовании, электрокардиограмме (ЭКГ) или лабораторных оценках при скрининге или между скринингом и введением дозы (день 1).
6. Уровни аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН) при скрининге или между скринингом и введением дозы (день 1).
7. Клиренс креатинина < 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
8. Число лейкоцитов или нейтрофилов ниже нижнего предела нормы (LLN) при скрининге или между скринингом и введением дозы (день 1).
9. Клинически значимое отклонение основных показателей жизнедеятельности при скрининге или между скринингом и введением дозы (День 1). Это включает, помимо прочего, следующее в положении лежа на спине (после 10 минут контролируемого отдыха на спине): (а) систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., (б) диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. или (в) сердцебиение частота < 45 или > 85 ударов в минуту.
10. Скорректированное измерение интервала QT, скорректированное в соответствии с правилом Фридериции (QTcF) > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин во время контролируемого отдыха при скрининге или между скринингом и введением дозы (день 1), или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
11. Любые клинически значимые аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя и любые аномалии ЭКГ в 12 отведениях, которые, по мнению исследователя, могут мешать интерпретации изменений интервала QTc, включая аномальные ST-T-зубцы морфология или гипертрофия левого желудочка.
12. Укорочение интервала PR (PQ) < 120 мс (PR < 120 мс, но > 110 мс допустимо, если нет признаков преждевременного возбуждения желудочков).
13. Удлинение интервала PR (PQ) (> 240 мс), перемежающаяся атриовентрикулярная блокада второй степени (блок Венкебаха во сне или в глубоком покое не является исключением) или атриовентрикулярная блокада третьей степени.
14. Стойкая или перемежающаяся полная блокада ножек пучка Гиса (BBB) ​​или задержка внутрижелудочкового проведения (IVCD) с QRS > 110 мс. Субъекты с QRS> 110 мс, но < 115 мс приемлемы, если нет признаков гипертрофии желудочков или преждевременного возбуждения.
15. Значительная (> 10%) потеря или увеличение массы тела в течение 30 дней до скрининга или между скринингом и введением дозы (день 1).
16. История приступа.
17. Наличие в анамнезе клинически значимой черепно-мозговой травмы, в том числе закрытой черепно-мозговой травмы с потерей сознания.
18. Клинически значимая симптоматическая ортостатическая гипотензия (например, постуральный обморок) в анамнезе.
19. Злокачественный нейролептический синдром в анамнезе.
20. Хронические инфекции мочевыводящих путей в анамнезе.
21. Рак в анамнезе в течение 5 лет до скрининга или между скринингом и рандомизацией (за исключением неметастатического базально-клеточного и/или плоскоклеточного рака кожи), любой рак почки или рак молочной железы в анамнезе или семейный анамнез лимфангиолейомиоматоз в сочетании с комплексом туберозного склероза (TSC-LAM).
22. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, (а) значительно увеличивает потенциальный риск, связанный с участием субъекта в исследовании, (б) снижает вероятность того, что субъект завершит исследование, и/или (в) может путать результаты исследования.
23. Диагноз умственной отсталости (нарушение умственного развития) или умственной отсталости.
24. Использовали рецептурные или безрецептурные препараты для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии или улучшения когнитивных функций (например, метилфенидат, атомоксетин, модафинил, гинкго билоба и гуперзин А) в течение 1 месяца до скрининга или между скринингом и введением дозы (День 1).
25. Принимал любые витамины или травяные добавки в течение 2 недель до введения дозы (день 1), если это не одобрено исследователем и медицинским наблюдателем.
26. Употреблял алкоголь или принимал какие-либо лекарства, отпускаемые без рецепта (кроме до 3 г парацетамола/ацетаминофена в день) в течение 7 дней до скрининга или между скринингом и введением дозы (день 1).
27. Регулярное употребление (например, больше дней, чем нет) чрезмерного количества ксантинсодержащих напитков (например, более пяти чашек кофе или эквивалента в день) в течение 30 дней до скрининга или между скринингом и введением дозы (День 1).
28. Сдача крови или плазмы в течение 6 недель до скрининга или между скринингом и введением дозы (день 1).
29. Использовали любое экспериментальное лекарство, устройство или биологический препарат в течение 3 месяцев или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до скрининга или между скринингом и введением дозы (день 1).
30. В настоящее время работает в Navitor Pharmaceuticals, Inc. или в центре клинических испытаний, участвующем в этом исследовании, или является родственником первой степени сотрудника Navitor Pharmaceuticals, Inc. или сотрудника в участвующем центре клинических испытаний.
31. Любое состояние, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, делает субъекта непригодным для исследования.
32. Напряженная физическая активность в течение 1 недели до введения дозы (день 1).
33. Неудовлетворительный венозный доступ.

34. Известная или предполагаемая гиперчувствительность или идиосинкразическая реакция на исследуемый препарат или вспомогательные вещества исследуемого препарата.

    Критерии исключения (только для участников части A):

35. Клинически значимая аномалия на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) при скрининге (например, эпилептиформная активность).
36. Анализ мочи на наркотики дал положительный результат на злоупотребление наркотиками.
37. Принимал любой рецептурный препарат в течение 2 недель до скрининга или между скринингом и введением дозы (день 1).
38. Часто употреблял любой табакосодержащий (например, сигару, сигарету или нюхательный табак) или никотинсодержащий продукт (например, никотиновую жевательную резинку, никотиновые пластыри или другой продукт, используемый для прекращения курения) в течение 3 месяцев до скрининга. Частое использование определяется как 3 или более дней в неделю. Использование любых продуктов, содержащих табак или никотин, запрещено в течение 1 недели после введения дозы (день 1).
39. Любые психические расстройства в анамнезе, включая расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, в соответствии с критериями DSM-5.
40. Острые суицидальные наклонности, о чем свидетельствует ответ «да» на вопрос 4 («Пожизненно») или вопрос 5 («Пожизненно») Колумбийской шкалы оценки тяжести суицида (C-SSRS), что указывает на активные суицидальные мысли с любым намерением действовать, в скрининг или между скринингом и введением дозы (день 1), или ответив «да» на вопрос 3 («В прошлом месяце») в C-SSRS, что указывает на активные суицидальные мысли любыми методами (не планом) без намерения действовать , при скрининге или между скринингом и введением дозы (День 1).

41. Суицидальное поведение в анамнезе, при котором в разделе C-SSRS о суицидальном поведении дается ответ «да» для «Фактической попытки», «Прерванной попытки», «Прерванной попытки» или «Подготовительных действий или поведения».

    Критерии исключения (только для участников части B):

42. Анализ мочи на наркотики дал положительный результат на наркотики, кроме каннабиса. Предварительное употребление каннабиса разрешено при условии, что субъект соглашается воздерживаться от курения или употребления каннабиса в течение 1 недели после введения дозы (день 1) и в течение исследования (включая период последующего наблюдения), а также при условии, что, по мнению исследователя, , субъект, скорее всего, будет соблюдать это ограничение.
43. Принимал любой психофармакологический препарат в течение 2 недель до введения дозы (день 1), за исключением снотворных, если они использовались менее 4 дней в неделю в течение 1 месяца до скрининга и между скринингом и введением дозы (день 1).
44. Любое психотическое расстройство в анамнезе, БДР с психозом, биполярное или родственное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (если первично), умственная отсталость (диагностический код DSM-5 319), пограничное расстройство личности, антисоциальное расстройство личности, истерическое расстройство личности или нарциссическое расстройство личности, согласно критериям DSM-5, или любое другое психиатрическое или неврологическое расстройство или симптом, которые могут представлять чрезмерный риск для субъекта или поставить под угрозу исследование.
45. Умеренное или тяжелое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, в течение 1 года до скрининга в соответствии с критериями DSM-5.
46. Острая суицидальная склонность, о чем свидетельствует ответ «да» на вопрос 4 («В прошлом году») или вопрос 5 («В прошлом году») в C-SSRS, что указывает на активные суицидальные мысли с любым намерением действовать, на экране или между скринингом и введением дозы (день 1), или ответив «да» на вопрос 3 («В прошлом месяце») в C-SSRS, что указывает на активные суицидальные мысли любыми методами (не планом) без намерения действовать, в скрининг или между скринингом и введением дозы (День 1).
47. Суицидальное поведение в анамнезе, при котором в разделе «Суицидальное поведение» C-SSRS («В прошлом году») для «Фактической попытки», «Прерванной попытки», «Прерванной попытки» или «Прерванной попытки» ставится «да». Подготовительные действия или поведение».
48. Оценка 5 по пункту 10 MADRS при скрининге или между скринингом и введением дозы (день 1).
49. Изменение общего балла MADRS ≥ 20% между скринингом и введением дозы (день 1).
50. Оценка по шкале тревоги Covi ≥ балла по шкале оценки депрессии Раскина при скрининге или между скринингом и введением дозы (день 1).
51. История клинически значимого физического, сексуального или психологического насилия (возраст ≤ 7 лет).