Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a účinnost jednotlivých dávek NV-5138 u zdravých dobrovolníků a subjektů s depresí odolnou vůči léčbě

Kritéria pro zařazení (předměty v části A nebo části B):

1. Subjekty musí rozumět povaze studie a musí poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
2. Ženy musí být postmenopauzální, chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním jedné nebo více z následujících forem antikoncepce od okamžiku podepsání formuláře informovaného souhlasu po dobu alespoň 30 dnů po podání testované látky: hormonální (tj. perorální, transdermální implantát nebo injekce); dvojitá bariéra (tj. kondom, diafragma se spermicidem); nitroděložní tělísko (IUD); nebo partner po vasektomii (minimálně 6 měsíců). Ženy po menopauze musely mít ≥ 12 měsíců spontánní amenoreu s folikuly stimulujícím hormonem [FSH] ≥ 30 mIU/ml. Chirurgicky sterilní ženy jsou definovány jako ženy, které podstoupily hysterektomii, bilaterální ovariektomii nebo bilaterální tubární ligaci. Všechny ženy musí mít před podáním testovaného předmětu negativní výsledek těhotenského testu.
3. Muži, kteří jsou biologicky schopni mít děti (tj. bez vazektomie), musí souhlasit s použitím jedné nebo více z výše uvedených forem antikoncepce pro sebe nebo svého partnera (partnery), podle potřeby, od okamžiku podpisu informovaného formulář souhlasu po dobu nejméně 90 dnů po podání testovaného předmětu.
4. Subjekty musí být podle názoru zkoušejícího schopné zúčastnit se všech plánovaných hodnocení, pravděpodobně dokončit všechny požadované testy a pravděpodobně budou vyhovovat.

5. Předměty musí plynule mluvit anglicky.

   Kritéria pro zařazení (pouze předměty v části A):

6. Subjekty musí být ve věku 18–55 let včetně.

7. Subjekty musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 30 včetně.

   Kritéria pro zařazení (pouze předměty v části B):

8. Subjekty musí být ve věku 18–65 let včetně.
9. Subjekty musí mít BMI mezi 19 a 35 včetně.
10. Subjekty musí mít diagnózu velké depresivní poruchy (MDD) bez psychotických rysů, podle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, 5. vydání (DSM-5), na základě klinického hodnocení a potvrzeného Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). ).
11. Subjekty musely mít při současné epizodě deprese nedostatečnou odpověď na alespoň jedno, ale ne více než čtyři antidepresiva (stabilní, adekvátní dávka, alespoň 6týdenní léčba). K posouzení odpovědi na léčbu antidepresivy bude použit Massachusetts General Hospital-Antdepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ). Méně než 50% zlepšení bude považováno za nedostatečnou odpověď.
12. Subjekty musí mít celkové skóre na stupnici Montgomery-Åsburg Depression Rating Scale (MADRS) ≥ 21 při screeningu a při všech hodnoceních mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
13. Subjekty musí mít skóre Raskin Depression Rating Scale ≥ 9 při screeningu a při všech hodnoceních mezi screeningem a podáním dávky (den 1).

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení (předměty v části A nebo části B):

Předměty nesmí mít:

1. Pozitivní výsledek těhotenského testu nebo kojení.
2. Klinicky významné onemocnění (včetně chronické, přetrvávající nebo akutní infekce), lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 30 dnů před screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
3. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významné jaterní, renální, gastrointestinální, kardiovaskulární, endokrinní, respirační, imunologické, hematologické, dermatologické nebo neurologické abnormality.
4. Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli onemocnění, stavu nebo chirurgického zákroku, který pravděpodobně ovlivní absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léčiva.
5. Klinicky významná abnormalita při fyzikálním vyšetření, neurologickém vyšetření, elektrokardiogramu (EKG) nebo laboratorních hodnoceních při screeningu nebo mezi screeningem a podáním dávky (1. den).
6. Hladiny alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) při screeningu nebo mezi screeningem a podáním dávky (1. den).
7. Clearance kreatininu < 60 ml/min, podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
8. Počet leukocytů nebo neutrofilů je nižší než dolní hranice normálu (LLN) při screeningu nebo mezi screeningem a podáním dávky (1. den).
9. Klinicky významná abnormalita vitálních funkcí při screeningu nebo mezi screeningem a podáním dávky (1. den). To zahrnuje, ale není omezeno na následující, v poloze na zádech (po 10 minutách řízeného odpočinku na zádech): (a) systolický krevní tlak > 140 mmHg, (b) diastolický krevní tlak > 90 mmHg nebo (c) srdce frekvence < 45 nebo > 85 tepů za minutu.
10. Korigované měření intervalu QT korigované podle pravidla Fridericia (QTcF) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy během kontrolovaného klidu při screeningu nebo mezi screeningem a podáním dávky (1. den), nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
11. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli abnormality na 12svodovém EKG, které podle úsudku zkoušejícího mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormální ST-T vlny morfologie nebo hypertrofie levé komory.
12. Zkrácení intervalu PR (PQ) < 120 ms (PR < 120 ms, ale > 110 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz komorové preexcitace).
13. Prodloužení intervalu PR (PQ) (> 240 ms), intermitentní atrioventrikulární blok 2. stupně (Wenckebachova blokáda ve spánku nebo v hlubokém klidu není vylučující) nebo atrioventrikulární blok 3. stupně.
14. Trvalá nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB) ​​nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s QRS > 110 ms. Subjekty s QRS > 110 ms, ale < 115 ms jsou přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.
15. Významný (> 10 %) úbytek nebo přírůstek hmotnosti během 30 dnů před screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
16. Historie záchvatů.
17. Anamnéza klinicky významného poranění hlavy, včetně uzavřeného poranění hlavy se ztrátou vědomí.
18. Anamnéza klinicky významné symptomatické ortostatické hypotenze (tj. posturální synkopa).
19. Neuroleptický maligní syndrom v anamnéze.
20. Chronické infekce močových cest v anamnéze.
21. Anamnéza rakoviny během 5 let před screeningem nebo mezi screeningem a randomizací (s výjimkou nemetastatického bazálního a/nebo spinocelulárního karcinomu kůže), jakákoliv anamnéza karcinomu ledvin nebo karcinomu prsu nebo rodinná anamnéza lymfangioleiomyomatóza ve spojení s komplexem tuberózní sklerózy (TSC-LAM).
22. Jakákoli nemoc nebo stav, který podle názoru zkoušejícího (a) významně zvyšuje potenciální riziko spojené s účastí subjektu ve studii, (b) snižuje pravděpodobnost, že subjekt studii dokončí, a/nebo (c) může zmást výsledky studie.
23. Diagnóza mentálního postižení (porucha mentálního vývoje) nebo mentální retardace.
24. Používané léky na předpis nebo bez předpisu pro poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), narkolepsii nebo zlepšení kognitivních funkcí (např. methylfenidát, atomoxetin, modafinil, ginkgo biloba a huperzin A) během 1 měsíce před screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
25. Použil jakýkoli vitaminový nebo bylinný doplněk během 2 týdnů před podáním dávky (den 1), pokud to neschválí zkoušející a lékař.
26. Konzumoval alkohol nebo užíval jakékoli volně prodejné léky (jiné než do 3 g denně paracetamol/acetaminofen) během 7 dnů před screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
27. Pravidelně konzumovat (např. více dní než ne) nadměrné množství nápojů obsahujících xanthin (např. více než pět šálků kávy nebo ekvivalent denně) během 30 dnů před screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
28. Darovaná krev nebo plazma během 6 týdnů před screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
29. Použil jakoukoli experimentální medikaci, zařízení nebo biologickou látku během 3 měsíců nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
30. V současné době zaměstnán společností Navitor Pharmaceuticals, Inc. nebo místem klinického hodnocení, které se účastní této studie, nebo příbuzným prvního stupně zaměstnance společnosti Navitor Pharmaceuticals, Inc. nebo zaměstnance v místě účastnícího se klinického hodnocení.
31. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru činí subjekt nevhodným pro studii.
32. Namáhavá fyzická aktivita během 1 týdne před podáním dávky (1. den).
33. Neuspokojivý žilní přístup.

34. Známá nebo suspektní přecitlivělost nebo idiosynkratická reakce na studované léčivo nebo pomocné látky studovaného léčiva.

    Kritéria vyloučení (předměty pouze v části A):

35. Klinicky významná abnormalita na elektroencefalogramu (EEG) při screeningu (např. epileptiformní aktivita).
36. Drogový screening v moči pozitivní na zneužívanou drogu.
37. Užil jakýkoli lék na předpis během 2 týdnů před screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (1. den).
38. Často používaný jakýkoli produkt obsahující tabák (např. doutník, cigareta nebo šňupací tabák) nebo produkt obsahující nikotin (např. nikotinové žvýkačky, nikotinové náplasti nebo jiný produkt používaný k odvykání kouření) během 3 měsíců před screeningem. Časté používání je definováno jako 3 a více dní v týdnu. Užívání jakéhokoli výrobku obsahujícího tabák nebo nikotin je zakázáno do 1 týdne po podání dávky (1. den).
39. Jakákoli historie psychiatrických poruch, včetně poruch souvisejících s užíváním návykových látek, podle kritérií DSM-5.
40. Akutní sebevražda, o čemž svědčí odpověď „ano“ na otázku 4 („celoživotní“) nebo otázku 5 („doživotní“) na stupnici Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), což naznačuje aktivní sebevražedné myšlenky s jakýmkoli úmyslem jednat, při screening nebo mezi screeningem a podáním dávky (1. den), nebo odpovědí „ano“ na otázku 3 („V minulém měsíci“) na C-SSRS, což naznačuje aktivní sebevražedné myšlenky s jakýmikoli metodami (ne plánem) bez úmyslu jednat při screeningu nebo mezi screeningem a podáváním dávky (den 1).

41. Historie sebevražedného chování tak, že rozhodnutí "ano" je učiněno v sekci Sebevražedné chování C-SSRS pro "Skutečný pokus", "Přerušený pokus", "Přerušený pokus" nebo "Přípravné činy nebo chování."

    Kritéria vyloučení (pouze předměty v části B):

42. Drogový screening v moči pozitivní na zneužívanou drogu, kromě konopí. Předchozí užívání konopí je povoleno za předpokladu, že subjekt souhlasí s tím, že se zdrží kouření nebo požívání konopí do 1 týdne od podání dávky (1. den) a během studie (včetně následného období), a za předpokladu, že podle úsudku zkoušejícího , subjekt bude pravděpodobně v souladu s tímto omezením.
43. Užil jakýkoli psychofarmakologický lék během 2 týdnů před podáním dávky (1. den), s výjimkou léků na spaní, pokud se užíval méně než 4 dny/týden během 1 měsíce před screeningem a mezi screeningem a podáním dávky (1. den).
44. Jakákoli psychotická porucha, MDD s psychózou, bipolární nebo příbuzné poruchy, posttraumatická stresová porucha, obsedantně-kompulzivní porucha (pokud je primární), mentální postižení (DSM-5 diagnostický kód 319), hraniční porucha osobnosti, antisociální porucha osobnosti, histriónská porucha osobnosti nebo narcistická porucha osobnosti podle kritérií DSM-5 nebo jakákoli jiná psychiatrická nebo neurologická porucha nebo symptom, který by mohl představovat nepřiměřené riziko pro subjekt nebo ohrozit studii.
45. Středně závažná nebo závažná porucha užívání návykových látek během 1 roku před screeningem, podle kritérií DSM-5.
46. Akutní sebevražda doložená odpovědí „ano“ na otázku 4 („v minulém roce“) nebo otázku 5 („v minulém roce“) na C-SSRS, což naznačuje aktivní sebevražedné myšlenky s jakýmkoli úmyslem jednat, na obrazovce nebo mezi screeningem a podáním dávky (1. den), nebo odpovědí „ano“ na otázku 3 („za poslední měsíc“) o C-SSRS, což naznačuje aktivní sebevražedné myšlenky s jakýmikoli metodami (ne plánem) bez úmyslu jednat, při screeningem nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
47. Historie sebevražedného chování tak, že rozhodnutí „ano“ je učiněno v sekci Suicidal Behavior C-SSRS („V minulém roce“) pro „skutečný pokus“, „přerušený pokus“, „přerušený pokus“ nebo „ Přípravné činy nebo chování."
48. MADRS bod 10 skóre 5 při screeningu nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
49. Změna celkového skóre MADRS ≥ 20 % mezi screeningem a podáním dávky (1. den).
50. Covi skóre stupnice úzkosti ≥ skóre stupnice hodnocení deprese Raskin při screeningu nebo mezi screeningem a podáním dávky (den 1).
51. Anamnéza klinicky významného fyzického, sexuálního nebo psychického zneužívání (věk ≤ 7 let).