Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de dosis únicas de NV-5138 en voluntarios sanos y sujetos con depresión resistente al tratamiento

Criterios de Inclusión (Materias en Parte A o Parte B):

1. Los sujetos deben comprender la naturaleza del estudio y deben proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Las mujeres deben ser posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o aceptar usar una o más de las siguientes formas de anticoncepción desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta al menos 30 días después de la administración del artículo de prueba: hormonal (es decir, oral, transdérmico , implante o inyección); doble barrera (es decir, condón, diafragma con espermicida); dispositivo intrauterino (DIU); o pareja vasectomizada (mínimo 6 meses). Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido ≥ 12 meses de amenorrea espontánea con hormona estimulante del folículo [FSH] ≥ 30 mIU/mL. Las mujeres estériles quirúrgicamente se definen como aquellas que se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral. Todas las mujeres deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de la administración del artículo de prueba.
3. Los sujetos masculinos que son biológicamente capaces de tener hijos (es decir, no vasectomizados) deben aceptar usar una o más de las formas anteriores de control de la natalidad para ellos o sus parejas, según corresponda, desde el momento de firmar el formulario informado. formulario de consentimiento durante al menos 90 días después de la administración del artículo de prueba.
4. Los sujetos deben ser, en opinión del investigador, capaces de participar en todas las evaluaciones programadas, tener probabilidades de completar todas las pruebas requeridas y cumplir.

5. Los sujetos deben ser fluidos en inglés.

   Criterios de inclusión (sujetos en la Parte A solamente):

6. Los sujetos deben tener entre 18 y 55 años, inclusive.

7. Los sujetos deben tener un índice de masa corporal (IMC) entre 19 y 30, inclusive.

   Criterios de inclusión (sujetos en la Parte B únicamente):

8. Los sujetos deben tener entre 18 y 65 años, inclusive.
9. Los sujetos deben tener un IMC entre 19 y 35, inclusive.
10. Los sujetos deben tener un diagnóstico de trastorno depresivo mayor (MDD) sin características psicóticas, según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5.ª edición (DSM-5), basados ​​en la evaluación clínica y confirmados por la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI ).
11. Los sujetos deben haber tenido una respuesta inadecuada a al menos uno pero no más de cuatro antidepresivos (dosis adecuada y estable, al menos 6 semanas de tratamiento) en el episodio actual de depresión. El Cuestionario de Respuesta al Tratamiento Antidepresivo del Hospital General de Massachusetts (MGH-ATRQ) se utilizará para evaluar la respuesta al tratamiento antidepresivo. Menos del 50% de mejora se considerará respuesta inadecuada.
12. Los sujetos deben tener una puntuación total de la escala de valoración de la depresión de Montgomery-Åsburg (MADRS) ≥ 21 en la selección y en todas las evaluaciones entre la selección y la administración de la dosis (día 1).
13. Los sujetos deben tener una puntuación en la escala de valoración de la depresión de Raskin ≥ 9 en la selección y en todas las evaluaciones entre la selección y la administración de la dosis (Día 1).

Criterio de exclusión:

• Criterios de Exclusión (Sujetos en Parte A o Parte B):

Los sujetos no deben tener:

1. Un resultado positivo de la prueba de embarazo o estar amamantando.
2. Una enfermedad clínicamente significativa (incluida una infección crónica, persistente o aguda), un procedimiento médico/quirúrgico o un trauma dentro de los 30 días anteriores a la detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1).
3. Antecedentes o presencia de una anomalía hepática, renal, gastrointestinal, cardiovascular, endocrina, respiratoria, inmunológica, hematológica, dermatológica o neurológica clínicamente significativa.
4. Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad, afección o cirugía que pueda afectar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco.
5. Una anormalidad clínicamente significativa en el examen físico, examen neurológico, electrocardiograma (ECG) o evaluaciones de laboratorio en la detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1).
6. Niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa superiores a 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) en el examen o entre el examen y la administración de la dosis (Día 1).
7. Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, según la ecuación de Cockcroft-Gault.
8. Recuentos de leucocitos o neutrófilos inferiores al límite inferior normal (LLN) en el examen o entre el examen y la administración de la dosis (Día 1).
9. Una anormalidad clínicamente significativa de los signos vitales en la detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1). Esto incluye, entre otros, lo siguiente, en posición supina (después de 10 minutos de reposo controlado en posición supina): (a) presión arterial sistólica > 140 mmHg, (b) presión arterial diastólica > 90 mmHg, o (c) presión arterial frecuencia < 45 o > 85 latidos por minuto.
10. Una medición del intervalo QT corregido según la regla de Fridericia (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres durante el descanso controlado en la pantalla o entre la pantalla y la administración de la dosis (Día 1), o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
11. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anormalidad en el ECG de 12 derivaciones que, a juicio del investigador, pueda interferir con la interpretación de los cambios en el intervalo QTc, incluida la onda ST-T anormal morfología o hipertrofia ventricular izquierda.
12. Acortamiento del intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR < 120 ms pero > 110 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).
13. Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 240 mseg), bloqueo auriculoventricular intermitente de segundo grado (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño o en reposo profundo no es excluyente) o bloqueo auriculoventricular de tercer grado.
14. Bloqueo completo de rama del haz de His (BBB) ​​o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) persistente o intermitente con QRS > 110 mseg. Los sujetos con QRS > 110 ms pero < 115 ms son aceptables si no hay evidencia de hipertrofia ventricular o preexcitación.
15. Pérdida o ganancia de peso significativa (> 10 %) en los 30 días anteriores a la prueba de detección o entre la prueba de detección y la administración de la dosis (Día 1).
16. Una historia de convulsiones.
17. Antecedentes de traumatismo craneoencefálico clínicamente significativo, incluido traumatismo craneoencefálico cerrado con pérdida del conocimiento.
18. Antecedentes de hipotensión ortostática sintomática clínicamente significativa (es decir, síncope postural).
19. Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno.
20. Antecedentes de infecciones crónicas del tracto urinario.
21. Antecedentes de cáncer en los 5 años anteriores a la selección o entre la selección y la aleatorización (con la excepción de carcinoma de células basales y/o de células escamosas no metastásico de la piel), antecedentes de carcinoma de células renales o cáncer de mama, o antecedentes familiares de linfangioleiomiomatosis en asociación con el complejo de esclerosis tuberosa (TSC-LAM).
22. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del investigador, (a) aumente significativamente el riesgo potencial asociado con la participación del sujeto en el estudio, (b) disminuya la probabilidad de que el sujeto complete el estudio, y/o (c) puede confundir los resultados del estudio.
23. Un diagnóstico de discapacidad intelectual (trastorno del desarrollo intelectual) o retraso mental.
24. Utilizó medicamentos recetados o de venta libre para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), narcolepsia o mejora cognitiva (p. ej., metilfenidato, atomoxetina, modafinilo, ginkgo biloba y huperzina A) en el mes anterior a la prueba de detección o entre la prueba de detección y la administración de la dosis (Día 1).
25. Usó cualquier suplemento vitamínico o de hierbas dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la dosis (Día 1), a menos que lo apruebe el investigador y el monitor médico.
26. Consumió alcohol o usó cualquier medicamento de venta libre (que no sea hasta 3 g por día de paracetamol/acetaminofeno) dentro de los 7 días anteriores a la prueba de detección o entre la prueba de detección y la administración de la dosis (Día 1).
27. Consumido regularmente (p. ej., la mayoría de los días) cantidades excesivas de bebidas que contienen xantina (p. ej., más de cinco tazas de café o el equivalente por día) dentro de los 30 días anteriores a la prueba o entre la prueba y la administración de la dosis (Día 1).
28. Donación de sangre o plasma dentro de las 6 semanas anteriores a la detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1).
29. Usó cualquier medicamento, dispositivo o producto biológico experimental dentro de los 3 meses o cinco vidas medias (lo que sea más largo) antes de la detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1).
30. Empleado actualmente por Navitor Pharmaceuticals, Inc. o por un sitio de ensayo clínico que participa en este estudio, o un pariente de primer grado de un empleado de Navitor Pharmaceuticals, Inc. o de un empleado en un sitio de ensayo clínico participante.
31. Cualquier condición que, en opinión del investigador o monitor médico, haga que el sujeto no sea apto para el estudio.
32. Actividad física extenuante en la semana anterior a la administración de la dosis (Día 1).
33. Acceso venoso insatisfactorio.

34. Hipersensibilidad conocida o sospechada o reacción idiosincrásica al fármaco del estudio o a los excipientes del fármaco del estudio.

    Criterios de exclusión (sujetos en la Parte A únicamente):

35. Una anomalía clínicamente significativa en el electroencefalograma (EEG) en la pantalla (p. ej., actividad epileptiforme).
36. Examen de drogas en orina positivo para una droga de abuso.
37. Usó cualquier medicamento recetado dentro de las 2 semanas anteriores a la prueba de detección, o entre la prueba de detección y la administración de la dosis (Día 1).
38. Usó con frecuencia cualquier producto que contenga tabaco (p. ej., cigarros, cigarrillos o rapé) o que contenga nicotina (p. ej., goma de mascar de nicotina, emplastos de nicotina u otro producto utilizado para dejar de fumar) dentro de los 3 meses anteriores a la prueba de detección. El uso frecuente se define como 3 o más días a la semana. Está prohibido el uso de cualquier producto que contenga tabaco o nicotina dentro de la semana posterior a la administración de la dosis (Día 1).
39. Cualquier historial de trastornos psiquiátricos, incluidos los trastornos por consumo de sustancias, según los criterios del DSM-5.
40. Tendencia suicida aguda como se evidencia al responder "sí" a la pregunta 4 ("de por vida") o la pregunta 5 ("de por vida") en la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS), lo que indica ideación suicida activa con cualquier intención de actuar, en detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1), o respondiendo "sí" a la Pregunta 3 ("En el último mes") en la C-SSRS, lo que indica ideación suicida activa con cualquier método (no plan) sin intención de actuar , en la detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1).

41. Historial de comportamiento suicida tal que se determina "sí" en la sección Comportamiento suicida del C-SSRS para "Intento real", "Intento interrumpido", "Intento abortado" o "Actos o comportamiento preparatorios".

    Criterios de exclusión (sujetos en la Parte B únicamente):

42. Examen de drogas en orina positivo para una droga de abuso, excepto cannabis. Se permite el uso previo de cannabis siempre que el sujeto acuerde abstenerse de fumar o ingerir cannabis dentro de 1 semana de la administración de la dosis (Día 1) y durante el estudio (incluido el período de seguimiento), y siempre que, a juicio del investigador , es probable que el sujeto cumpla con esta restricción.
43. Usó cualquier fármaco psicofarmacológico dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la dosis (Día 1), excepto medicamentos para dormir, si se usó menos de 4 días a la semana dentro del mes anterior a la evaluación y entre la evaluación y la administración de la dosis (Día 1).
44. Cualquier historial de trastorno psicótico, TDM con psicosis, trastorno bipolar o relacionado, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo (si es primario), discapacidad intelectual (código de diagnóstico 319 del DSM-5), trastorno límite de la personalidad, trastorno antisocial de la personalidad, trastorno histriónico de la personalidad, o trastorno narcisista de la personalidad, según los criterios del DSM-5, o cualquier otro trastorno o síntoma psiquiátrico o neurológico que pueda suponer un riesgo indebido para el sujeto o comprometer el estudio.
45. Trastorno moderado o grave por consumo de sustancias en el año anterior a la selección, según los criterios del DSM-5.
46. Suicidio agudo como se evidencia al responder "sí" a la Pregunta 4 ("En el último año") o Pregunta 5 ("En el último año") en la C-SSRS, lo que indica ideación suicida activa con cualquier intención de actuar, en la pantalla o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1), o respondiendo "sí" a la Pregunta 3 ("En el último mes") en la C-SSRS, lo que indica ideación suicida activa con cualquier método (no plan) sin intención de actuar, en detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1).
47. Historial de comportamiento suicida tal que se determina "sí" en la sección Comportamiento suicida del C-SSRS ("En el último año") para "Intento real", "Intento interrumpido", "Intento abortado" o " Actos Preparatorios o Comportamiento”.
48. MADRS ítem 10 puntuación de 5 en la detección o entre la detección y la administración de la dosis (Día 1).
49. Cambio en la puntuación total de la MADRS ≥ 20 % entre la detección y la administración de la dosis (Día 1).
50. Puntaje de la escala de ansiedad Covi ≥ Puntaje de la escala de calificación de depresión de Raskin en la evaluación o entre la evaluación y la administración de la dosis (Día 1).
51. Antecedentes de abuso físico, sexual o psicológico clínicamente significativo (edad ≤ 7 años).