Sikkerhet, tolerabilitet, PK og effekt av enkeltdoser av NV-5138 hos friske frivillige og forsøkspersoner med behandlingsresistent depresjon

Inkluderingskriterier (emner i del A eller del B):

1. Forsøkspersonene må forstå studiens natur og må gi signert og datert skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studierelaterte prosedyrer.
2. Kvinnelige forsøkspersoner må være postmenopausale, kirurgisk sterile eller godta å bruke en eller flere av følgende former for prevensjon fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til minst 30 dager etter administrering av testartikkelen: hormonell (dvs. oral, transdermal) , implantat eller injeksjon); dobbel barriere (dvs. kondom, diafragma med spermicid); intrauterin enhet (IUD); eller vasektomisert partner (minimum 6 måneder). Postmenopausale kvinner må ha hatt ≥ 12 måneder med spontan amenoré med follikkelstimulerende hormon [FSH] ≥ 30 mIU/ml. Kirurgisk sterile kvinner er definert som de som har hatt en hysterektomi, bilateral ovariektomi eller bilateral tubal ligering. Alle kvinner må ha et negativt graviditetstestresultat før administrasjon av testartikkel.
3. Mannlige forsøkspersoner som er biologisk i stand til å få barn (dvs. ikke-vasektomiserte) må samtykke i å bruke en eller flere av de ovennevnte formene for prevensjon for enten seg selv eller partneren(e), etter behov, fra tidspunktet de signerte den informerte samtykkeskjema gjennom minst 90 dager etter administrering av testartikkelen.
4. Forsøkspersonene må, etter etterforskerens mening, være i stand til å delta i alle planlagte evalueringer, sannsynligvis fullføre alle nødvendige tester, og sannsynligvis være kompatible.

5. Fagene må være flytende i engelsk.

   Inkluderingskriterier (kun emner i del A):

6. Fagene må være i alderen 18-55 år inkludert.

7. Forsøkspersonene må ha en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 19 og 30 inklusive.

   Inkluderingskriterier (kun emner i del B):

8. Fagene må være i alderen 18-65 år inkludert.
9. Forsøkspersonene må ha en BMI mellom 19 og 35, inklusive.
10. Forsøkspersonene må ha en diagnose av alvorlig depressiv lidelse (MDD) uten psykotiske trekk, i henhold til kriteriene Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5), basert på klinisk vurdering og bekreftet av Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) ).
11. Forsøkspersonene må ha hatt utilstrekkelig respons på minst én men ikke mer enn fire antidepressiva (stabil, tilstrekkelig dose, minst 6 ukers behandling) i den aktuelle episoden med depresjon. Massachusetts General Hospital-Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) vil bli brukt til å vurdere antidepressiv behandlingsrespons. Mindre enn 50 % forbedring vil bli ansett som utilstrekkelig respons.
12. Forsøkspersonene må ha en Montgomery-Åsburg Depression Rating Scale (MADRS) totalscore ≥ 21 ved skjerming og ved alle evalueringer mellom skjerming og doseadministrasjon (dag 1).
13. Forsøkspersonene må ha en Raskin Depression Rating Scale-score ≥ 9 på skjermen og ved alle evalueringer mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).

Ekskluderingskriterier:

• Ekskluderingskriterier (emner i del A eller del B):

Emner må ikke ha:

1. Et positivt graviditetstestresultat eller være amming.
2. En klinisk signifikant sykdom (inkludert kronisk, vedvarende eller akutt infeksjon), medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 30 dager før screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
3. En historie eller tilstedeværelse av en klinisk signifikant lever-, nyre-, gastrointestinal, kardiovaskulær, endokrin, respiratorisk, immunologisk, hematologisk, dermatologisk eller nevrologisk abnormitet.
4. En historie eller tilstedeværelse av en hvilken som helst sykdom, tilstand eller kirurgi som sannsynligvis vil påvirke legemiddelabsorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse.
5. En klinisk signifikant abnormitet ved fysisk undersøkelse, nevrologisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG) eller laboratorieevalueringer ved skjerm eller mellom skjerm og doseadministrasjon (dag 1).
6. Alaninaminotransferase- eller aspartataminotransferasenivåer større enn 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) ved screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
7. Kreatininclearance < 60 ml/min, i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen.
8. Leukocytt- eller nøytrofiltall mindre enn den nedre normalgrensen (LLN) ved screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
9. En klinisk signifikant abnormitet av vitale tegn ved screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1). Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende, i ryggleie (etter 10 minutter kontrollert ryggleie): (a) systolisk blodtrykk > 140 mmHg, (b) diastolisk blodtrykk > 90 mmHg, eller (c) hjerte rate < 45 eller > 85 slag per minutt.
10. En korrigert QT-intervallmåling korrigert i henhold til Fridericia-regelen (QTcF) > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner under kontrollert hvile ved skjerm eller mellom skjerm og doseadministrasjon (dag 1), eller familiehistorie med lang QT-syndrom.
11. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG og eventuelle abnormiteter i 12-avlednings-EKG som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer, inkludert unormal ST-T-bølge morfologi eller venstre ventrikkel hypertrofi.
12. PR (PQ) intervallforkorting < 120 ms (PR < 120 ms, men > 110 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon).
13. PR (PQ) intervallforlengelse (> 240 msek), intermitterende andregrads (Wenckebach-blokkering mens du sover eller i dyp hvile er ikke ekskluderende) eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering.
14. Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk (BBB), eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 110 msek. Personer med QRS > 110 msek men < 115 msek er akseptable hvis det ikke er tegn på ventrikulær hypertrofi eller pre-eksitasjon.
15. Betydelig (> 10 %) vekttap eller -økning innen 30 dager før screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
16. En historie med anfall.
17. En historie med klinisk signifikant hodetraume, inkludert lukket hodeskade med tap av bevissthet.
18. En historie med klinisk signifikant symptomatisk ortostatisk hypotensjon (dvs. postural synkope).
19. En historie med malignt nevroleptikasyndrom.
20. En historie med kroniske urinveisinfeksjoner.
21. En historie med kreft innen 5 år før screening eller mellom screening og randomisering (med unntak av ikke-metastatisk basal- og/eller plateepitelkarsinom i huden), enhver historie med nyrecellekarsinom eller brystkreft, eller en familiehistorie med lymfangioleiomyomatose i forbindelse med tuberøs sklerosekompleks (TSC-LAM).
22. Enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, (a) betydelig øker den potensielle risikoen forbundet med forsøkspersonens deltakelse i studien, (b) reduserer sannsynligheten for at forsøkspersonen vil fullføre studien, og/eller (c) kan forvirre resultatene av studien.
23. En diagnose av intellektuell funksjonshemming (intellektuell utviklingsforstyrrelse) eller psykisk utviklingshemming.
24. Brukte reseptbelagte eller reseptfrie medisiner for oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), narkolepsi eller kognitiv forbedring (f.eks. metylfenidat, atomoksetin, modafinil, ginkgo biloba og huperzin A) innen 1 måned før screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
25. Brukte et hvilket som helst vitamin- eller urtetilskudd innen 2 uker før doseadministrasjon (dag 1), med mindre det er godkjent av etterforskeren og medisinsk monitor.
26. Inntatt alkohol eller brukt reseptfrie medisiner (annet enn opptil 3 g per dag paracetamol/acetaminophen) innen 7 dager før screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
27. Regelmessig inntatt (f.eks. flere dager enn ikke) store mengder xantinholdige drikker (f.eks. mer enn fem kopper kaffe eller tilsvarende per dag) innen 30 dager før screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
28. Donerte blod eller plasma innen 6 uker før screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
29. Brukte alle eksperimentelle medisiner, enheter eller biologiske midler innen 3 måneder eller fem halveringstider (det som er lengst) før screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
30. For tiden ansatt av Navitor Pharmaceuticals, Inc. eller av et klinisk utprøvingssted som deltar i denne studien, eller en førstegrads slektning til en Navitor Pharmaceuticals, Inc.-ansatt eller til en ansatt ved et deltakende klinisk utprøvingssted.
31. Enhver tilstand som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, gjør forsøkspersonen uegnet for studien.
32. Anstrengende fysisk aktivitet innen 1 uke før doseadministrasjon (dag 1).
33. Utilfredsstillende venøs tilgang.

34. Kjent eller mistenkt overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på studielegemiddel eller hjelpestoff for studiemedisin.

    Ekskluderingskriterier (kun emner i del A):

35. En klinisk signifikant abnormitet på elektroencefalogram (EEG) ved skjerm (f.eks. epileptiform aktivitet).
36. Urin narkotika screener positivt for et misbruk.
37. Brukte et reseptbelagt legemiddel innen 2 uker før screening, eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
38. Ofte brukt ethvert tobakksholdig (f.eks. sigar, sigarett eller snus) eller nikotinholdig produkt (f.eks. nikotintyggegummi, nikotinplaster eller annet produkt som brukes til røykeslutt) innen 3 måneder før screening. Hyppig bruk er definert som 3 eller flere dager per uke. Bruk av produkter som inneholder tobakk eller nikotin er forbudt innen 1 uke etter administrering (dag 1).
39. Enhver historie med psykiatriske lidelser, inkludert rusforstyrrelser, i henhold til DSM-5-kriteriene.
40. Akutt suicidalitet som dokumentert ved å svare "ja" for spørsmål 4 ("Lifetime") eller Spørsmål 5 ("Lifetime") på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), som indikerer aktive selvmordstanker med en hvilken som helst intensjon om å handle, kl. skjerm eller mellom skjerm og doseadministrasjon (dag 1), eller ved å svare "ja" på spørsmål 3 ("I løpet av den siste måneden") på C-SSRS, som indikerer aktive selvmordstanker med noen metoder (ikke plan) uten intensjon om å handle , ved screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).

41. Historikk med selvmordsatferd slik at en avgjørelse på "ja" blir gjort i avsnittet om selvmordsatferd i C-SSRS for "faktisk forsøk", "avbrutt forsøk", "avbrutt forsøk" eller "forberedende handlinger eller oppførsel."

    Ekskluderingskriterier (kun emner i del B):

42. Urin narkotika screener positivt for et misbruksstoff, unntatt cannabis. Tidligere bruk av cannabis er tillatt forutsatt at forsøkspersonen godtar å avstå fra røyking eller inntak av cannabis innen 1 uke etter doseadministrasjon (dag 1) og under studien (inkludert oppfølgingsperioden), og forutsatt at etterforskerens vurdering , vil emnet sannsynligvis være kompatibel med hensyn til denne begrensningen.
43. Brukte et hvilket som helst psykofarmakologisk medikament innen 2 uker før doseadministrasjon (dag 1), bortsett fra søvnmedisin, hvis brukt mindre enn 4 dager/uke innen 1 måned før screening og mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
44. Enhver historie med en psykotisk lidelse, MDD med psykose, bipolare eller relaterte lidelser, posttraumatisk stresslidelse, tvangslidelse (hvis primær), intellektuell funksjonshemming (DSM-5 diagnosekode 319), borderline personlighetsforstyrrelse, antisosial personlighetsforstyrrelse, histrionisk personlighetsforstyrrelse, eller narsissistisk personlighetsforstyrrelse, i henhold til DSM-5-kriteriene, eller enhver annen psykiatrisk eller nevrologisk lidelse eller symptom som kan utgjøre unødig risiko for forsøkspersonen eller kompromittere studien.
45. Moderat eller alvorlig rusforstyrrelse innen 1 år før screening, i henhold til DSM-5-kriteriene.
46. Akutt suicidalitet som dokumentert ved å svare "ja" for spørsmål 4 ("I det siste året") eller spørsmål 5 ("I det siste året") på C-SSRS, noe som indikerer aktive selvmordstanker med noen hensikt om å handle, på skjermen eller mellom skjerm og doseadministrasjon (dag 1), eller ved å svare "ja" på spørsmål 3 ("I den siste måneden") på C-SSRS, som indikerer aktive selvmordstanker med noen metoder (ikke plan) uten intensjon om å handle, kl. screening eller mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
47. Historikk med selvmordsatferd slik at en avgjørelse av "ja" blir gjort på selvmordsatferd-delen av C-SSRS ("I det siste året") for "faktisk forsøk", "avbrutt forsøk", "avbrutt forsøk" eller " Forberedende handlinger eller oppførsel."
48. MADRS punkt 10 score på 5 ved skjerm eller mellom skjerm og doseadministrasjon (dag 1).
49. MADRS total poengsum endring ≥ 20 % mellom screening og doseadministrasjon (dag 1).
50. Covi Angst-skala-score ≥ Raskin Depression Rating Scale-score på skjermen eller mellom skjerm og doseadministrasjon (dag 1).
51. Anamnese med klinisk signifikant fysisk, seksuell eller psykologisk mishandling (alder ≤ 7 år).