Veiligheid, verdraagbaarheid, PK en werkzaamheid van enkele doses NV-5138 bij gezonde vrijwilligers en proefpersonen met therapieresistente depressie

Inclusiecriteria (onderwerpen in deel A of deel B):

1. Proefpersonen moeten de aard van het onderzoek begrijpen en moeten een ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming geven alvorens studiegerelateerde procedures uit te voeren.
2. Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal, chirurgisch steriel zijn of ermee instemmen een of meer van de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 30 dagen na toediening van het testartikel: hormonaal (d.w.z. oraal, transdermaal , implantaat of injectie); dubbele barrière (d.w.z. condoom, pessarium met zaaddodend middel); spiraaltje (IUD); of gesteriliseerde partner (minimaal 6 maanden). Postmenopauzale vrouwen moeten ≥ 12 maanden spontane amenorroe hebben gehad met follikelstimulerend hormoon [FSH] ≥ 30 mIE/ml. Chirurgisch steriele vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen die een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan. Alle vrouwen moeten een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben voordat het testartikel wordt toegediend.
3. Mannelijke proefpersonen die biologisch in staat zijn om kinderen te krijgen (d.w.z. niet gesteriliseerd) moeten ermee instemmen om een ​​of meer van de bovengenoemde vormen van anticonceptie te gebruiken voor zichzelf of hun partner(s), naargelang het geval, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsformulier tot ten minste 90 dagen na toediening van het testartikel.
4. Proefpersonen moeten, naar de mening van de onderzoeker, in staat zijn om deel te nemen aan alle geplande evaluaties, waarschijnlijk alle vereiste tests voltooien en waarschijnlijk compliant zijn.

5. Onderwerpen moeten vloeiend Engels zijn.

   Inclusiecriteria (alleen proefpersonen in deel A):

6. Onderwerpen moeten tussen de 18 en 55 jaar oud zijn.

7. Proefpersonen moeten een body mass index (BMI) tussen 19 en 30 hebben.

   Inclusiecriteria (alleen proefpersonen in deel B):

8. Onderwerpen moeten tussen de 18 en 65 jaar oud zijn.
9. Onderwerpen moeten een BMI hebben tussen 19 en 35, inclusief.
10. Proefpersonen moeten een diagnose hebben van depressieve stoornis (MDD) zonder psychotische kenmerken, volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5), gebaseerd op klinische beoordeling en bevestigd door het Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI ).
11. Proefpersonen moeten in de huidige depressie-episode onvoldoende hebben gereageerd op ten minste één maar niet meer dan vier antidepressiva (stabiele, adequate dosis, behandeling van ten minste 6 weken). De Massachusetts General Hospital-Antdepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) zal worden gebruikt om de respons op de behandeling met antidepressiva te beoordelen. Minder dan 50% verbetering wordt als onvoldoende respons beschouwd.
12. Proefpersonen moeten een totale score van de Montgomery-Åsburg Depression Rating Scale (MADRS) van ≥ 21 hebben bij het screenen en bij alle evaluaties tussen het screenen en de dosistoediening (dag 1).
13. Proefpersonen moeten een Raskin Depression Rating Scale-score van ≥ 9 hebben bij de screening en bij alle evaluaties tussen de screening en de dosistoediening (dag 1).

Uitsluitingscriteria:

• Uitsluitingscriteria (proefpersonen in deel A of deel B):

Onderwerpen mogen niet hebben:

1. Een positief resultaat van een zwangerschapstest of borstvoeding geven.
2. Een klinisch significante ziekte (waaronder chronische, aanhoudende of acute infectie), medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
3. Een geschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante hepatische, renale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, endocriene, respiratoire, immunologische, hematologische, dermatologische of neurologische afwijking.
4. Een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een ziekte, aandoening of operatie die waarschijnlijk de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen beïnvloedt.
5. Een klinisch significante afwijking bij lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek, elektrocardiogram (ECG) of laboratoriumevaluaties bij scherm of tussen scherm en dosistoediening (dag 1).
6. Alanineaminotransferase- of aspartaataminotransferasespiegels hoger dan 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
7. Creatinineklaring < 60 ml/min, volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking.
8. Aantal leukocyten of neutrofielen lager dan de ondergrens van normaal (LLN) bij screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
9. Een klinisch significante afwijking van de vitale functies bij screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1). Dit omvat, maar is niet beperkt tot, het volgende in rugligging (na 10 minuten gecontroleerde rust op de rug): (a) systolische bloeddruk > 140 mmHg, (b) diastolische bloeddruk > 90 mmHg, of (c) frequentie < 45 of > 85 slagen per minuut.
10. Een gecorrigeerde meting van het QT-interval gecorrigeerd volgens de Fridericia-regel (QTcF) > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen tijdens gecontroleerde rust op het scherm of tussen scherm en dosistoediening (dag 1), of familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom.
11. Alle klinisch significante afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG en alle afwijkingen in het 12-afleidingen ECG die, naar het oordeel van de onderzoeker, de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren, waaronder abnormale ST-T-golf morfologie of linkerventrikelhypertrofie.
12. PR (PQ)-intervalverkorting < 120 msec (PR < 120 msec maar > 110 msec is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).
13. PR (PQ) intervalverlenging (> 240 msec), intermitterend tweedegraads (Wenckebach-blok tijdens slaap of diepe rust is geen uitsluiting) of derdegraads atrioventriculair blok.
14. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 110 msec. Proefpersonen met QRS > 110 msec maar < 115 msec zijn acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
15. Aanzienlijk (> 10%) gewichtsverlies of gewichtstoename binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
16. Een geschiedenis van inbeslagname.
17. Een voorgeschiedenis van klinisch significant hoofdtrauma, inclusief gesloten hoofdletsel met bewustzijnsverlies.
18. Een voorgeschiedenis van klinisch significante symptomatische orthostatische hypotensie (d.w.z. posturale syncope).
19. Een geschiedenis van maligne neurolepticasyndroom.
20. Een geschiedenis van chronische urineweginfecties.
21. Een voorgeschiedenis van kanker binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening of tussen screening en randomisatie (met uitzondering van niet-gemetastaseerd basaal- en/of plaveiselcelcarcinoom van de huid), een voorgeschiedenis van niercelcarcinoom of borstkanker, of een familiegeschiedenis van lymfangioleiomyomatose in associatie met tubereuze sclerosecomplex (TSC-LAM).
22. Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, (a) het potentiële risico dat verbonden is aan de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek aanzienlijk vergroot, (b) de kans verkleint dat de proefpersoon het onderzoek zal voltooien, en/of (c) kan verwarren de resultaten van het onderzoek.
23. Een diagnose van een verstandelijke beperking (intellectuele ontwikkelingsstoornis) of mentale retardatie.
24. Gebruikte voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), narcolepsie of cognitieve verbetering (bijv. 1).
25. Een vitamine- of kruidensupplement gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan de dosistoediening (dag 1), tenzij goedgekeurd door de onderzoeker en medische monitor.
26. Alcohol geconsumeerd of vrij verkrijgbare medicatie gebruikt (anders dan maximaal 3 g paracetamol/paracetamol per dag) binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
27. Regelmatig geconsumeerd (bijv. meer dagen wel dan niet) buitensporige hoeveelheden xanthine-bevattende dranken (bijv. meer dan vijf koppen koffie of het equivalent per dag) binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
28. Bloed of plasma gedoneerd binnen 6 weken voorafgaand aan de screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
29. Experimentele medicatie, apparaat of biologische stof gebruikt binnen 3 maanden of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan screening of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
30. Momenteel in dienst bij Navitor Pharmaceuticals, Inc. of bij een klinische proeflocatie die aan deze studie deelneemt, of een eerstegraads familielid van een werknemer van Navitor Pharmaceuticals, Inc. of een werknemer bij een deelnemende klinische proeflocatie.
31. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, de proefpersoon ongeschikt maakt voor het onderzoek.
32. Inspannende fysieke activiteit binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van de dosis (dag 1).
33. Onvoldoende veneuze toegang.

34. Bekende of vermoede overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op het onderzoeksgeneesmiddel of de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Uitsluitingscriteria (alleen proefpersonen in deel A):

35. Een klinisch significante afwijking op het elektro-encefalogram (EEG) op het scherm (bijv. epileptiforme activiteit).
36. Urinedrugsscreening positief voor misbruik van drugs.
37. Heeft een voorgeschreven medicijn gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan de screening, of tussen screening en dosistoediening (dag 1).
38. Veelvuldig tabaksbevattende (bijv. sigaren, sigaretten of snuiftabak) of nicotinebevattende producten (bijv. nicotinekauwgom, nicotinepleisters of andere producten die worden gebruikt om te stoppen met roken) gebruikt binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening. Frequent gebruik wordt gedefinieerd als 3 of meer dagen per week. Het gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten is verboden binnen 1 week na toediening van de dosis (dag 1).
39. Elke voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen, inclusief stoornissen in het gebruik van middelen, volgens de DSM-5-criteria.
40. Acute suïcidaliteit zoals blijkt uit het beantwoorden van "ja" voor vraag 4 ("Lifetime") of vraag 5 ("Lifetime") op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), wat wijst op actieve suïcidale gedachten met enige intentie om te handelen, op scherm of tussen scherm en dosistoediening (dag 1), of door "ja" te antwoorden op vraag 3 ("in de afgelopen maand") op de C-SSRS, wat aangeeft dat er actieve zelfmoordgedachten zijn met welke methode dan ook (geen plan) zonder de intentie om te handelen , bij scherm of tussen scherm en dosistoediening (Dag 1).

41. Geschiedenis van suïcidaal gedrag zodanig dat een bepaling van "ja" wordt gemaakt in de sectie Suïcidaal gedrag van de C-SSRS voor "werkelijke poging", "onderbroken poging", "afgebroken poging" of "voorbereidende handelingen of gedrag".

    Uitsluitingscriteria (alleen proefpersonen in deel B):

42. Urine-drugsscreening positief voor misbruik van drugs, behalve cannabis. Eerder gebruik van cannabis is toegestaan ​​op voorwaarde dat de proefpersoon ermee instemt om binnen 1 week na toediening van de dosis (dag 1) en tijdens het onderzoek (inclusief de follow-upperiode) niet te roken of cannabis in te nemen, en op voorwaarde dat, naar het oordeel van de onderzoeker , voldoet de proefpersoon waarschijnlijk aan deze beperking.
43. Een psychofarmacologisch geneesmiddel gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van de dosis (dag 1), behalve slaapmedicatie, indien minder dan 4 dagen/week gebruikt binnen 1 maand voorafgaand aan de screening en tussen de toediening van de screening en de dosis (dag 1).
44. Elke voorgeschiedenis van een psychotische stoornis, MDD met psychose, bipolaire of verwante stoornissen, posttraumatische stressstoornis, obsessief-compulsieve stoornis (indien primair), intellectuele beperking (DSM-5 diagnostische code 319), borderline persoonlijkheidsstoornis, antisociale persoonlijkheidsstoornis, histrionische persoonlijkheidsstoornis, of narcistische persoonlijkheidsstoornis, volgens de DSM-5-criteria, of enige andere psychiatrische of neurologische stoornis of symptoom die een onnodig risico voor de proefpersoon kan vormen of het onderzoek in gevaar kan brengen.
45. Matige of ernstige stoornis in middelengebruik binnen 1 jaar voorafgaand aan screening, volgens de DSM-5-criteria.
46. Acute suïcidaliteit zoals blijkt uit het beantwoorden van "ja" voor vraag 4 ("In het afgelopen jaar") of vraag 5 ("In het afgelopen jaar") op de C-SSRS, wat duidt op actieve suïcidale gedachten met enige intentie om te handelen, op het scherm of tussen screening en dosistoediening (Dag 1), of door "ja" te antwoorden op vraag 3 ("In de afgelopen maand") op de C-SSRS, wat aangeeft dat er actieve zelfmoordgedachten zijn met welke methode dan ook (geen plan) zonder de intentie om te handelen, op scherm of tussen scherm en dosistoediening (dag 1).
47. Geschiedenis van suïcidaal gedrag zodanig dat er een "ja" wordt bepaald in de sectie Suïcidaal gedrag van de C-SSRS ("In het afgelopen jaar") voor "Actuele poging", "Onderbroken poging", "Afgebroken poging" of " Voorbereidende handelingen of gedrag."
48. MADRS item 10 score van 5 bij scherm of tussen scherm en dosistoediening (dag 1).
49. MADRS totale score verandering ≥ 20% tussen screening en dosistoediening (dag 1).
50. Covi Angstschaalscore ≥ Raskin Depression Rating Schaalscore bij scherm of tussen scherm en dosistoediening (dag 1).
51. Geschiedenis van klinisch significant fysiek, seksueel of psychologisch misbruik (leeftijd ≤ 7 jaar).