Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och effekt av engångsdoser av NV-5138 hos friska frivilliga och försökspersoner med behandlingsresistent depression

Inklusionskriterier (ämnen i del A eller del B):

1. Försökspersonerna måste förstå studiens natur och måste lämna undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer genomförs.
2. Kvinnliga försökspersoner måste vara postmenopausala, kirurgiskt sterila eller samtycka till att använda en eller flera av följande former av preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till minst 30 dagar efter administreringen av testartikeln: hormonell (d.v.s. oral, transdermal) implantat eller injektion); dubbel barriär (dvs. kondom, diafragma med spermiedödande medel); intrauterin enhet (IUD); eller vasektomerad partner (minst 6 månader). Postmenopausala kvinnor måste ha haft ≥ 12 månader av spontan amenorré med follikelstimulerande hormon [FSH] ≥ 30 mIU/ml. Kirurgiskt sterila kvinnor definieras som de som har genomgått en hysterektomi, bilateral ovariektomi eller bilateral tubal ligering. Alla kvinnor måste ha ett negativt graviditetstestresultat före administrering av testartikel.
3. Manliga försökspersoner som är biologiskt kapabla att skaffa barn (d.v.s. icke-vasektomerade) måste gå med på att använda en eller flera av ovanstående former av preventivmedel för antingen sig själva eller sin partner(er), beroende på vad som är lämpligt, från det att de undertecknade den informerade samtyckesformulär under minst 90 dagar efter administreringen av testartikeln.
4. Försökspersonerna måste, enligt utredarens åsikt, kunna delta i alla schemalagda utvärderingar, sannolikt klara alla erforderliga tester och sannolikt uppfylla kraven.

5. Ämnen måste behärska engelska flytande.

   Inklusionskriterier (endast ämnen i del A):

6. Ämnen måste vara i åldern 18-55, inklusive.

7. Försökspersonerna måste ha ett kroppsmassaindex (BMI) mellan 19 och 30, inklusive.

   Inklusionskriterier (endast ämnen i del B):

8. Ämnen måste vara i åldern 18-65, inklusive.
9. Försökspersoner måste ha ett BMI mellan 19 och 35, inklusive.
10. Försökspersoner måste ha diagnosen major depressive disorder (MDD) utan psykotiska egenskaper, enligt kriterierna för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5:e upplagan (DSM-5), baserad på klinisk bedömning och bekräftad av Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) ).
11. Försökspersonerna måste ha haft ett otillräckligt svar på minst ett men högst fyra antidepressiva läkemedel (stabil, adekvat dos, minst 6 veckors behandling) i den aktuella episoden av depression. Massachusetts General Hospital-Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) kommer att användas för att bedöma antidepressiv behandlingssvar. Mindre än 50 % förbättring kommer att betraktas som otillräckligt svar.
12. Försökspersonerna måste ha en Montgomery-Åsburg Depression Rating Scale (MADRS) totalpoäng ≥ 21 vid screening och vid alla utvärderingar mellan screening och dosadministrering (dag 1).
13. Försökspersonerna måste ha en Raskin Depression Rating Scale-poäng ≥ 9 vid screening och vid alla utvärderingar mellan screening och dosadministrering (dag 1).

Exklusions kriterier:

• Uteslutningskriterier (ämnen i del A eller del B):

Ämnen får inte ha:

1. Ett positivt graviditetstestresultat eller vara ammande.
2. En kliniskt signifikant sjukdom (inklusive kronisk, ihållande eller akut infektion), medicinsk/kirurgisk ingrepp eller trauma inom 30 dagar före screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
3. En historia eller närvaro av en kliniskt signifikant lever-, njur-, gastrointestinal, kardiovaskulär, endokrin, respiratorisk, immunologisk, hematologisk, dermatologisk eller neurologisk abnormitet.
4. En historia eller närvaro av någon sjukdom, tillstånd eller operation som sannolikt påverkar läkemedelsabsorption, distribution, metabolism eller utsöndring.
5. En kliniskt signifikant avvikelse vid fysisk undersökning, neurologisk undersökning, elektrokardiogram (EKG) eller laboratorieutvärderingar vid screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
6. Nivåer av alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas som är högre än 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) vid screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
7. Kreatininclearance < 60 ml/min, enligt Cockcroft-Gaults ekvation.
8. Antal leukocyter eller neutrofiler är mindre än den nedre normalgränsen (LLN) vid screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
9. En avvikelse från kliniskt signifikanta vitala tecken vid screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1). Detta inkluderar, men är inte begränsat till, följande, i ryggläge (efter 10 minuters rygglägeskontrollerad vila): (a) systoliskt blodtryck > 140 mmHg, (b) diastoliskt blodtryck > 90 mmHg eller (c) hjärta hastighet < 45 eller > 85 slag per minut.
10. En korrigerad QT-intervallmätning korrigerad enligt Fridericia-regeln (QTcF) > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor under kontrollerad vila vid skärm eller mellan screening och dosadministrering (dag 1), eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
11. Alla kliniskt signifikanta abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG:t och eventuella abnormiteter i 12-avlednings-EKG:t som, enligt utredarens bedömning, kan störa tolkningen av QTc-intervallförändringar, inklusive onormal ST-T-våg morfologi eller vänsterkammarhypertrofi.
12. PR (PQ) intervallförkortning < 120 ms (PR < 120 ms men > 110 ms är acceptabelt om det inte finns några tecken på ventrikulär pre-excitation).
13. PR (PQ) intervallförlängning (> 240 msek), intermittent andra gradens (Wenckebach-blockering under sömn eller djup vila är inte uteslutande) eller tredje gradens atrioventrikulärt block.
14. Ihållande eller intermittent komplett grenblock (BBB), eller intraventrikulär ledningsfördröjning (IVCD) med QRS > 110 msek. Patienter med QRS > 110 msek men < 115 msek är acceptabla om det inte finns några tecken på ventrikulär hypertrofi eller pre-excitation.
15. Signifikant (> 10 %) viktminskning eller ökning inom 30 dagar före screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
16. En historia av anfall.
17. En historia av kliniskt signifikant huvudtrauma, inklusive sluten huvudskada med förlust av medvetande.
18. En historia av kliniskt signifikant symptomatisk ortostatisk hypotoni (dvs postural synkope).
19. En historia av malignt neuroleptikasyndrom.
20. En historia av kroniska urinvägsinfektioner.
21. En historia av cancer inom 5 år före screening eller mellan screening och randomisering (med undantag för icke-metastaserande basal- och/eller skivepitelcancer i huden), någon historia av njurcellscancer eller bröstcancer, eller en familjehistoria av lymfangioleiomyomatosis i samband med tuberös skleroskomplex (TSC-LAM).
22. Varje sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, (a) avsevärt ökar den potentiella risken förknippad med försökspersonens deltagande i studien, (b) minskar sannolikheten för att försökspersonen kommer att slutföra studien, och/eller (c) kan förvirra resultaten av studien.
23. En diagnos av intellektuell funktionsnedsättning (intellektuell utvecklingsstörning) eller mental retardation.
24. Användde receptbelagda eller receptfria läkemedel för ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), narkolepsi eller kognitiv förbättring (t.ex. metylfenidat, atomoxetin, modafinil, ginkgo biloba och huperzin A) inom 1 månad före screening eller mellan screening och dosadministrering (dag). 1).
25. Använde något vitamin- eller örttillskott inom 2 veckor före dosadministrering (dag 1), såvida det inte godkänts av utredaren och medicinsk monitor.
26. Konsumerat alkohol eller använt något receptfritt läkemedel (annat än upp till 3 g per dag paracetamol/acetamol) inom 7 dagar före screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
27. Regelbundet konsumerat (t.ex. fler dagar än inte) stora mängder xantinhaltiga drycker (t.ex. fler än fem koppar kaffe eller motsvarande per dag) inom 30 dagar före screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
28. Donerat blod eller plasma inom 6 veckor före screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
29. Använde någon experimentell medicin, enhet eller biologiskt läkemedel inom 3 månader eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före screening eller mellan screening och administrering av dos (dag 1).
30. För närvarande anställd av Navitor Pharmaceuticals, Inc. eller av en klinisk prövningsplats som deltar i denna studie, eller en första gradens släkting till en Navitor Pharmaceuticals, Inc.-anställd eller till en anställd på en deltagande klinisk prövningsplats.
31. Varje tillstånd som, enligt utredarens eller medicinska övervakarens uppfattning, gör försökspersonen olämplig för studien.
32. Ansträngande fysisk aktivitet inom 1 vecka före dosadministrering (dag 1).
33. Otillfredsställande venös åtkomst.

34. Känd eller misstänkt överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion på studieläkemedel eller studieläkemedelshjälpämnen.

    Uteslutningskriterier (endast ämnen i del A):

35. En kliniskt signifikant abnormitet på elektroencefalogram (EEG) vid screening (t.ex. epileptiform aktivitet).
36. Urinläkemedel screenar positivt för en missbruksdrog.
37. Använde något receptbelagt läkemedel inom 2 veckor före screening, eller mellan screening och dosadministration (dag 1).
38. Använd ofta någon tobakshaltig (t.ex. cigarr, cigarett eller snus) eller nikotinhaltig produkt (t.ex. nikotintuggummi, nikotinplåster eller annan produkt som används för att sluta röka) inom 3 månader före screening. Frekvent användning definieras som 3 eller fler dagar per vecka. Användning av någon produkt som innehåller tobak eller nikotin är förbjuden inom 1 vecka efter administrering (dag 1).
39. Någon historia av psykiatriska störningar, inklusive missbruksstörningar, enligt DSM-5-kriterierna.
40. Akut suicidalitet som bevisas genom att svara "ja" på fråga 4 ("Lifetime") eller Fråga 5 ("Lifetime") på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), vilket indikerar aktiva självmordstankar med någon avsikt att agera, kl. skärm eller mellan skärm och dosadministration (dag 1), eller genom att svara "ja" på fråga 3 ("Under den senaste månaden") på C-SSRS, vilket indikerar aktiva självmordstankar med någon metod (ej plan) utan avsikt att agera , vid screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).

41. Historik av suicidalt beteende så att ett beslut om "ja" görs i avsnittet om självmordsbeteende i C-SSRS för "Faktiskt försök", "Avbrutet försök", "Aborterat försök" eller "Förberedande handlingar eller beteende."

    Uteslutningskriterier (endast ämnen i del B):

42. Urindrog screening positivt för en missbruksdrog, förutom cannabis. Tidigare användning av cannabis är tillåten förutsatt att försökspersonen samtycker till att avstå från att röka eller inta cannabis inom 1 vecka efter dosadministrering (dag 1) och under studien (inklusive uppföljningsperioden), och förutsatt att, enligt utredarens bedömning , är ämnet sannolikt kompatibelt med denna begränsning.
43. Använde vilket psykofarmakologiskt läkemedel som helst inom 2 veckor före dosadministrering (dag 1), förutom sömnmedicin, om det användes mindre än 4 dagar/vecka inom 1 månad före screening och mellan screening och dosadministrering (dag 1).
44. Någon historia av en psykotisk störning, MDD med psykos, bipolära eller relaterade störningar, posttraumatisk stressyndrom, tvångssyndrom (om primär), intellektuell funktionsnedsättning (DSM-5 diagnostikkod 319), borderline personlighetsstörning, antisocial personlighetsstörning, histrionisk personlighetsstörning, eller narcissistisk personlighetsstörning, enligt DSM-5-kriterierna, eller någon annan psykiatrisk eller neurologisk störning eller symptom som kan utgöra en onödig risk för försökspersonen eller äventyra studien.
45. Måttlig eller allvarlig missbruksstörning inom 1 år före screening, enligt DSM-5-kriterierna.
46. Akut suicidalitet som framgår av att svara "ja" för fråga 4 ("Under det senaste året") eller fråga 5 ("Under det senaste året") på C-SSRS, vilket indikerar aktiva självmordstankar med någon avsikt att agera, vid skärmen eller mellan skärm och dosadministration (dag 1), eller genom att svara "ja" på fråga 3 ("Under den senaste månaden") på C-SSRS, vilket indikerar aktiv självmordstankar med valfri metod (ej plan) utan avsikt att agera, kl. screening eller mellan screening och dosadministrering (dag 1).
47. Historik av suicidalt beteende så att ett beslut om "ja" görs i avsnittet om självmordsbeteende i C-SSRS ("Under det senaste året") för "Faktiskt försök", "Avbrutet försök", "Aborterat försök" eller " Förberedande handlingar eller beteende."
48. MADRS punkt 10 poäng av 5 vid skärm eller mellan skärm och dosadministrering (dag 1).
49. MADRS totalpoängförändring ≥ 20 % mellan screening och dosadministrering (dag 1).
50. Covi ångestskala poäng ≥ Raskin Depression Rating Skala poäng på skärmen eller mellan skärm och dosadministration (dag 1).
51. Historik av kliniskt signifikanta fysiska, sexuella eller psykologiska övergrepp (ålder ≤ 7 år).