Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et efficacité de doses uniques de NV-5138 chez des volontaires sains et des sujets souffrant de dépression résistante au traitement

Critères d'inclusion (sujets de la partie A ou de la partie B):

1. Les sujets doivent comprendre la nature de l'étude et doivent fournir un consentement éclairé écrit signé et daté avant la conduite de toute procédure liée à l'étude.
2. Les sujets féminins doivent être ménopausés, chirurgicalement stériles ou accepter d'utiliser une ou plusieurs des formes de contraception suivantes à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 30 jours après l'administration de l'article à tester : hormonale (c'est-à-dire orale, transdermique , implant ou injection); double barrière (c.-à-d. préservatif, diaphragme avec spermicide); dispositif intra-utérin (DIU); ou partenaire vasectomisé (6 mois minimum). Les femmes ménopausées doivent avoir eu ≥ 12 mois d'aménorrhée spontanée avec une hormone folliculo-stimulante [FSH] ≥ 30 mUI/mL. Les femmes chirurgicalement stériles sont définies comme celles qui ont subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature bilatérale des trompes. Toutes les femmes doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif avant l'administration de l'article de test.
3. Les sujets masculins qui sont biologiquement capables d'avoir des enfants (c'est-à-dire non vasectomisés) doivent accepter d'utiliser une ou plusieurs des formes de contraception ci-dessus pour eux-mêmes ou leur(s) partenaire(s), selon le cas, à partir du moment de la signature de l'acte formulaire de consentement pendant au moins 90 jours après l'administration de l'article de test.
4. Les sujets doivent être, de l'avis de l'investigateur, capables de participer à toutes les évaluations prévues, susceptibles de passer tous les tests requis et susceptibles d'être conformes.

5. Les sujets doivent parler couramment l'anglais.

   Critères d'inclusion (sujets de la partie A uniquement):

6. Les sujets doivent être âgés de 18 à 55 ans inclus.

7. Les sujets doivent avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19 et 30 inclus.

   Critères d'inclusion (sujets de la partie B uniquement):

8. Les sujets doivent être âgés de 18 à 65 ans inclus.
9. Les sujets doivent avoir un IMC compris entre 19 et 35 inclus.
10. Les sujets doivent avoir un diagnostic de trouble dépressif majeur (TDM) sans caractéristiques psychotiques, selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (DSM-5), basé sur une évaluation clinique et confirmé par le Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI ).
11. - Les sujets doivent avoir eu une réponse inadéquate à au moins un mais pas plus de quatre antidépresseurs (stable, dose adéquate, au moins 6 semaines de traitement) dans l'épisode actuel de dépression. Le questionnaire de réponse au traitement antidépresseur du Massachusetts General Hospital (MGH-ATRQ) sera utilisé pour évaluer la réponse au traitement antidépresseur. Une amélioration inférieure à 50 % sera considérée comme une réponse inadéquate.
12. Les sujets doivent avoir un score total sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Åsburg (MADRS) ≥ 21 au dépistage et à toutes les évaluations entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
13. Les sujets doivent avoir un score sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Raskin ≥ 9 au dépistage et à toutes les évaluations entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).

Critère d'exclusion:

• Critères d'exclusion (sujets de la partie A ou de la partie B):

Les sujets ne doivent pas avoir :

1. Un résultat de test de grossesse positif ou allaiter.
2. Une maladie cliniquement significative (y compris une infection chronique, persistante ou aiguë), une intervention médicale/chirurgicale ou un traumatisme dans les 30 jours précédant le dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
3. Antécédents ou présence d'une anomalie hépatique, rénale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, endocrinienne, respiratoire, immunologique, hématologique, dermatologique ou neurologique cliniquement significative.
4. Antécédents ou présence de toute maladie, affection ou intervention chirurgicale susceptible d'affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
5. Une anomalie cliniquement significative à l'examen physique, à l'examen neurologique, à l'électrocardiogramme (ECG) ou aux évaluations de laboratoire lors du dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (Jour 1).
6. Niveaux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
7. Clairance de la créatinine < 60 mL/min, selon l'équation de Cockcroft-Gault.
8. Le nombre de leucocytes ou de neutrophiles est inférieur à la limite inférieure de la normale (LLN) lors du dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
9. Une anomalie des signes vitaux cliniquement significative au dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (Jour 1). Cela inclut, mais sans s'y limiter, les éléments suivants, en décubitus dorsal (après 10 minutes de repos contrôlé en décubitus dorsal) : (a) pression artérielle systolique > 140 mmHg, (b) pression artérielle diastolique > 90 mmHg, ou (c) pression cardiaque rythme < 45 ou > 85 battements par minute.
10. Une mesure de l'intervalle QT corrigée selon la règle de Fridericia (QTcF) > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes pendant le repos contrôlé à l'écran ou entre l'écran et l'administration de la dose (jour 1), ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
11. Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos et toute anomalie de l'ECG à 12 dérivations qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc, y compris l'onde ST-T anormale morphologie ou hypertrophie ventriculaire gauche.
12. Raccourcissement de l'intervalle PR (PQ) < 120 msec (PR < 120 msec mais > 110 msec est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire).
13. Allongement de l'intervalle PR (PQ) (> 240 ms), bloc auriculo-ventriculaire intermittent du deuxième degré (le bloc de Wenckebach pendant le sommeil ou le repos profond n'est pas excluant) ou du troisième degré.
14. Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB), ou retard de conduction intraventriculaire (IVCD) avec QRS > 110 msec. Les sujets avec QRS > 110 msec mais < 115 msec sont acceptables s'il n'y a aucun signe d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation.
15. Perte ou gain de poids significatif (> 10 %) dans les 30 jours précédant le dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
16. Une histoire de saisie.
17. Antécédents de traumatisme crânien cliniquement significatif, y compris traumatisme crânien fermé avec perte de conscience.
18. Antécédents d'hypotension orthostatique symptomatique cliniquement significative (c'est-à-dire syncope posturale).
19. Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques.
20. Antécédents d'infections urinaires chroniques.
21. Antécédents de cancer dans les 5 ans précédant le dépistage ou entre le dépistage et la randomisation (à l'exception du carcinome basocellulaire et/ou épidermoïde non métastatique de la peau), tout antécédent de carcinome rénal ou de cancer du sein, ou des antécédents familiaux de lymphangioléiomyomatose associée au complexe de sclérose tubéreuse (TSC-LAM).
22. Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, (a) augmente significativement le risque potentiel associé à la participation du sujet à l'étude, (b) diminue la probabilité que le sujet termine l'étude, et/ou (c) peut confondre les résultats de l'étude.
23. Un diagnostic de déficience intellectuelle (trouble du développement intellectuel) ou de retard mental.
24. A utilisé des médicaments sur ordonnance ou en vente libre pour le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), la narcolepsie ou l'amélioration cognitive (par exemple, méthylphénidate, atomoxétine, modafinil, ginkgo biloba et huperzine A) dans le mois précédant le dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
25. A utilisé tout supplément vitaminique ou à base de plantes dans les 2 semaines précédant l'administration de la dose (jour 1), sauf approbation par l'investigateur et le moniteur médical.
26. A consommé de l'alcool ou utilisé des médicaments en vente libre (autres que jusqu'à 3 g de paracétamol/acétaminophène par jour) dans les 7 jours précédant le dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
27. A consommé régulièrement (par exemple, plus de jours qu'autrement) des quantités excessives de boissons contenant de la xanthine (par exemple, plus de cinq tasses de café ou l'équivalent par jour) dans les 30 jours précédant le dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
28. Don de sang ou de plasma dans les 6 semaines précédant le dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
29. A utilisé tout médicament expérimental, dispositif ou produit biologique dans les 3 mois ou cinq demi-vies (selon la plus longue) avant le dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
30. Actuellement employé par Navitor Pharmaceuticals, Inc. ou par un site d'essai clinique participant à cette étude, ou un parent au premier degré d'un employé de Navitor Pharmaceuticals, Inc. ou d'un employé d'un site d'essai clinique participant.
31. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, rend le sujet inapte à l'étude.
32. Activité physique intense dans la semaine précédant l'administration de la dose (Jour 1).
33. Accès veineux insatisfaisant.

34. Hypersensibilité connue ou suspectée ou réaction idiosyncrasique au médicament à l'étude ou aux excipients du médicament à l'étude.

    Critères d'exclusion (sujets de la partie A uniquement):

35. Une anomalie cliniquement significative à l'électroencéphalogramme (EEG) lors du dépistage (par exemple, activité épileptiforme).
36. Dépistage de drogue dans l'urine positif pour une drogue d'abus.
37. A utilisé n'importe quel médicament sur ordonnance dans les 2 semaines précédant le dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
38. A fréquemment utilisé tout produit contenant du tabac (par exemple, cigare, cigarette ou tabac à priser) ou contenant de la nicotine (par exemple, chewing-gum à la nicotine, pansements à la nicotine ou autre produit utilisé pour arrêter de fumer) dans les 3 mois précédant le dépistage. L'utilisation fréquente est définie comme 3 jours ou plus par semaine. L'utilisation de tout produit contenant du tabac ou de la nicotine est interdite dans la semaine suivant l'administration de la dose (jour 1).
39. Tout antécédent de troubles psychiatriques, y compris les troubles liés à l'utilisation de substances, selon les critères du DSM-5.
40. Suicidalité aiguë comme en témoigne la réponse "oui" à la question 4 ("à vie") ou à la question 5 ("à vie") sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS), indiquant une idéation suicidaire active avec une intention d'agir, à dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (Jour 1), ou en répondant "oui" à la question 3 ("Au cours du mois passé") sur le C-SSRS, en indiquant des idées suicidaires actives avec n'importe quelle méthode (pas de plan) sans intention d'agir , au dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (Jour 1).

41. Antécédents de comportement suicidaire tel qu'une décision "oui" est prise dans la section Comportement suicidaire du C-SSRS pour "Tentative réelle", "Tentative interrompue", "Tentative avortée" ou "Actes ou comportements préparatoires".

    Critères d'exclusion (sujets de la partie B uniquement):

42. Dépistage de drogue dans l'urine positif pour une drogue d'abus, à l'exception du cannabis. L'utilisation préalable de cannabis est autorisée à condition que le sujet s'engage à s'abstenir de fumer ou d'ingérer du cannabis dans la semaine suivant l'administration de la dose (Jour 1) et pendant l'étude (y compris la période de suivi), et à condition que, au jugement de l'investigateur , le sujet est susceptible de respecter cette restriction.
43. A utilisé tout médicament psychopharmacologique dans les 2 semaines précédant l'administration de la dose (Jour 1), à l'exception des somnifères, s'ils ont été utilisés moins de 4 jours/semaine dans le mois précédant le dépistage et entre le dépistage et l'administration de la dose (Jour 1).
44. Tout antécédent de trouble psychotique, TDM avec psychose, trouble bipolaire ou apparenté, trouble de stress post-traumatique, trouble obsessionnel-compulsif (si primaire), déficience intellectuelle (code de diagnostic DSM-5 319), trouble de la personnalité borderline, trouble de la personnalité antisociale, trouble de la personnalité histrionique ou trouble de la personnalité narcissique, selon les critères du DSM-5, ou tout autre trouble ou symptôme psychiatrique ou neurologique qui pourrait présenter un risque indu pour le sujet ou compromettre l'étude.
45. Trouble modéré ou grave lié à l'utilisation de substances dans l'année précédant le dépistage, selon les critères du DSM-5.
46. Suicidalité aiguë comme en témoigne la réponse « oui » à la question 4 (« au cours de l'année écoulée ») ou à la question 5 (« au cours de l'année écoulée ») sur le C-SSRS, indiquant une idéation suicidaire active avec une intention d'agir, à l'écran ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1), ou en répondant "oui" à la question 3 ("au cours du mois précédent") sur le C-SSRS, en indiquant des idées suicidaires actives avec n'importe quelle méthode (pas de plan) sans intention d'agir, à dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (Jour 1).
47. Antécédents de comportement suicidaire tel qu'un "oui" est déterminé dans la section Comportement suicidaire du C-SSRS ("Au cours de l'année écoulée") pour "Tentative réelle", "Tentative interrompue", "Tentative avortée" ou " Actes ou comportements préparatoires."
48. Score MADRS item 10 de 5 au dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
49. Changement du score total MADRS ≥ 20 % entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
50. Score de l'échelle d'anxiété Covi ≥ Score de l'échelle d'évaluation de la dépression de Raskin au dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la dose (jour 1).
51. Antécédents de violence physique, sexuelle ou psychologique cliniquement significative (âge ≤ 7 ans).