Segurança, Tolerabilidade, PK e Eficácia de Doses Únicas de NV-5138 em Voluntários Saudáveis ​​e Indivíduos com Depressão Resistente ao Tratamento

Critérios de Inclusão (Disciplinas na Parte A ou Parte B):

1. Os sujeitos devem entender a natureza do estudo e devem fornecer consentimento informado assinado e datado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou concordar em usar uma ou mais das seguintes formas de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 30 dias após a administração do artigo de teste: hormonal (isto é, oral, transdérmico , implante ou injeção); barreira dupla (ou seja, preservativo, diafragma com espermicida); dispositivo intrauterino (DIU); ou parceiro vasectomizado (mínimo 6 meses). As mulheres na pós-menopausa devem ter tido ≥ 12 meses de amenorréia espontânea com hormônio folículo-estimulante [FSH] ≥ 30 mIU/mL. As mulheres cirurgicamente estéreis são definidas como aquelas que fizeram histerectomia, ovariectomia bilateral ou laqueadura bilateral de trompas. Todas as mulheres devem ter um resultado negativo no teste de gravidez antes da administração do artigo de teste.
3. Indivíduos do sexo masculino que são biologicamente capazes de ter filhos (ou seja, não vasectomizados) devem concordar em usar uma ou mais das formas de controle de natalidade acima para si ou para seu(s) parceiro(s), conforme apropriado, a partir do momento da assinatura do contrato informado formulário de consentimento até pelo menos 90 dias após a administração do artigo de teste.
4. Os indivíduos devem ser, na opinião do investigador, capazes de participar de todas as avaliações agendadas, provavelmente concluir todos os testes necessários e ser compatíveis.

5. Os assuntos devem ser fluentes em inglês.

   Critérios de Inclusão (Disciplinas Apenas na Parte A):

6. Os participantes devem ter entre 18 e 55 anos, inclusive.

7. Os participantes devem ter um índice de massa corporal (IMC) entre 19 e 30, inclusive.

   Critérios de Inclusão (Disciplinas Apenas na Parte B):

8. Os participantes devem ter entre 18 e 65 anos, inclusive.
9. Os indivíduos devem ter um IMC entre 19 e 35, inclusive.
10. Os sujeitos devem ter um diagnóstico de transtorno depressivo maior (TDM) sem características psicóticas, de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição (DSM-5), com base na avaliação clínica e confirmado pelo Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI ).
11. Os indivíduos devem ter tido uma resposta inadequada a pelo menos um, mas não mais do que quatro antidepressivos (estável, dose adequada, pelo menos 6 semanas de tratamento) no episódio atual de depressão. O Questionário de Resposta ao Tratamento Antidepressivo do Hospital Geral de Massachusetts (MGH-ATRQ) será usado para avaliar a resposta ao tratamento antidepressivo. Menos de 50% de melhora será considerada resposta inadequada.
12. Os indivíduos devem ter uma pontuação total na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsburg (MADRS) ≥ 21 na triagem e em todas as avaliações entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
13. Os indivíduos devem ter uma pontuação na Escala de Classificação de Depressão Raskin ≥ 9 na triagem e em todas as avaliações entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).

Critério de exclusão:

• Critérios de Exclusão (Sujeitos na Parte A ou Parte B):

Os sujeitos não devem ter:

1. Um resultado positivo no teste de gravidez ou estar amamentando.
2. Uma doença clinicamente significativa (incluindo infecção crônica, persistente ou aguda), procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 30 dias antes da triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
3. História ou presença de anormalidade hepática, renal, gastrointestinal, cardiovascular, endócrina, respiratória, imunológica, hematológica, dermatológica ou neurológica clinicamente significativa.
4. Uma história ou presença de qualquer doença, condição ou cirurgia que possa afetar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento.
5. Uma anormalidade clinicamente significativa no exame físico, exame neurológico, eletrocardiograma (ECG) ou avaliações laboratoriais na triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
6. Níveis de alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase superiores a 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) na triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
7. Clearance de creatinina < 60 mL/min, segundo a equação de Cockcroft-Gault.
8. Contagens de leucócitos ou neutrófilos abaixo do limite inferior do normal (LLN) na triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
9. Uma anormalidade clinicamente significativa dos sinais vitais na triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1). Isso inclui, mas não está limitado ao seguinte, na posição supina (após 10 minutos de repouso controlado em supino): (a) pressão arterial sistólica > 140 mmHg, (b) pressão arterial diastólica > 90 mmHg ou (c) pressão arterial frequência < 45 ou > 85 batimentos por minuto.
10. Uma medição corrigida do intervalo QT corrigida de acordo com a regra de Fridericia (QTcF) > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres durante o repouso controlado na triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1) ou história familiar de síndrome do QT longo.
11. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e quaisquer anormalidades no ECG de 12 derivações que, no julgamento do investigador, possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo ondas ST-T anormais morfológica ou hipertrofia ventricular esquerda.
12. Encurtamento do intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR < 120 ms, mas > 110 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular).
13. Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 240 mseg), segundo grau intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono ou em repouso profundo não é excludente) ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau.
14. Bloqueio de ramo completo persistente ou intermitente (BBB) ​​ou atraso na condução intraventricular (IVCD) com QRS > 110 mseg. Indivíduos com QRS > 110 ms, mas < 115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de hipertrofia ventricular ou pré-excitação.
15. Perda ou ganho de peso significativo (> 10%) dentro de 30 dias antes da triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
16. Uma história de convulsão.
17. Uma história de traumatismo craniano clinicamente significativo, incluindo traumatismo craniano fechado com perda de consciência.
18. Uma história de hipotensão ortostática sintomática clinicamente significativa (ou seja, síncope postural).
19. Uma história de síndrome neuroléptica maligna.
20. História de infecções crônicas do trato urinário.
21. Uma história de câncer dentro de 5 anos antes da triagem ou entre a triagem e a randomização (com exceção de carcinoma basocelular e/ou espinocelular não metastático da pele), qualquer história de carcinoma de células renais ou câncer de mama ou história familiar de linfangioleiomiomatose em associação com complexo de esclerose tuberosa (TSC-LAM).
22. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, (a) aumente significativamente o risco potencial associado à participação do sujeito no estudo, (b) diminua a probabilidade de o sujeito concluir o estudo e/ou (c) possa confundir os resultados do estudo.
23. Um diagnóstico de deficiência intelectual (distúrbio do desenvolvimento intelectual) ou retardo mental.
24. Medicamentos prescritos ou não prescritos para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), narcolepsia ou aprimoramento cognitivo (por exemplo, metilfenidato, atomoxetina, modafinil, ginkgo biloba e huperzina A) dentro de 1 mês antes da triagem ou entre a triagem e a administração da dose (dia 1).
25. Usou qualquer suplemento vitamínico ou herbal dentro de 2 semanas antes da administração da dose (Dia 1), a menos que aprovado pelo investigador e monitor médico.
26. Consumiu álcool ou usou qualquer medicamento de venda livre (exceto até 3 g por dia de paracetamol/acetaminofeno) nos 7 dias anteriores à triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
27. Consumiu regularmente (por exemplo, mais dias do que não) quantidades excessivas de bebidas contendo xantina (por exemplo, mais de cinco xícaras de café ou o equivalente por dia) dentro de 30 dias antes da triagem ou entre a triagem e a administração da dose (dia 1).
28. Doou sangue ou plasma dentro de 6 semanas antes da triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
29. Usou qualquer medicamento experimental, dispositivo ou biológico dentro de 3 meses ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
30. Atualmente empregado pela Navitor Pharmaceuticals, Inc. ou por um centro de ensaio clínico participante deste estudo, ou um parente de primeiro grau de um funcionário da Navitor Pharmaceuticals, Inc. ou de um funcionário de um centro de ensaio clínico participante.
31. Qualquer condição que, na opinião do investigador ou monitor médico, torne o sujeito inadequado para o estudo.
32. Atividade física extenuante dentro de 1 semana antes da administração da dose (Dia 1).
33. Acesso venoso insatisfatório.

34. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ou reação idiossincrática ao medicamento em estudo ou aos excipientes do medicamento em estudo.

    Critérios de exclusão (sujeitos apenas na Parte A):

35. Uma anormalidade clinicamente significativa no eletroencefalograma (EEG) na tela (por exemplo, atividade epileptiforme).
36. Rastreio de drogas na urina positivo para uma droga de abuso.
37. Usou qualquer medicamento prescrito nas 2 semanas anteriores à triagem ou entre a triagem e a administração da dose (dia 1).
38. Usou com frequência qualquer produto contendo tabaco (por exemplo, charuto, cigarro ou rapé) ou contendo nicotina (por exemplo, goma de mascar de nicotina, emplastros de nicotina ou outro produto usado para parar de fumar) dentro de 3 meses antes da triagem. O uso frequente é definido como 3 ou mais dias por semana. O uso de qualquer produto contendo tabaco ou nicotina é proibido dentro de 1 semana após a administração da dose (Dia 1).
39. Qualquer histórico de transtornos psiquiátricos, incluindo transtornos por uso de substâncias, de acordo com os critérios do DSM-5.
40. Suicídio agudo, conforme evidenciado por responder "sim" para a pergunta 4 ("Lifetime") ou pergunta 5 ("Lifetime") na Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), indicando ideação suicida ativa com qualquer intenção de agir, em triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1), ou respondendo "sim" para a Questão 3 ("No Mês Passado") no C-SSRS, indicando ideação suicida ativa com quaisquer métodos (não planejados) sem intenção de agir , na tela ou entre a tela e a administração da dose (Dia 1).

41. História de comportamento suicida tal que uma determinação de "sim" é feita na seção de Comportamento Suicida do C-SSRS para "Tentativa Real", "Tentativa Interrompida", "Tentativa Abortada" ou "Atos ou Comportamento Preparatório".

    Critérios de exclusão (sujeitos apenas na Parte B):

42. Rastreio de drogas na urina positivo para uma droga de abuso, exceto cannabis. O uso prévio de cannabis é permitido desde que o sujeito concorde em se abster de fumar ou ingerir cannabis dentro de 1 semana após a administração da dose (Dia 1) e durante o estudo (incluindo o período de acompanhamento) e desde que, no julgamento do investigador , é provável que o sujeito esteja em conformidade com essa restrição.
43. Usou qualquer droga psicofarmacológica dentro de 2 semanas antes da administração da dose (Dia 1), exceto para medicação para dormir, se usado menos de 4 dias/semana dentro de 1 mês antes da triagem e entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
44. Qualquer história de transtorno psicótico, TDM com psicose, transtornos bipolares ou relacionados, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno obsessivo-compulsivo (se primário), deficiência intelectual (código diagnóstico DSM-5 319), transtorno de personalidade limítrofe, transtorno de personalidade antissocial, transtorno de personalidade histriônica ou transtorno de personalidade narcisista, de acordo com os critérios do DSM-5, ou qualquer outro transtorno ou sintoma psiquiátrico ou neurológico que possa representar risco indevido para o sujeito ou comprometer o estudo.
45. Transtorno moderado ou grave por uso de substâncias dentro de 1 ano antes da triagem, de acordo com os critérios do DSM-5.
46. Suicídio agudo evidenciado pela resposta "sim" para a Pergunta 4 ("No ano passado") ou Pergunta 5 ("No ano passado") no C-SSRS, indicando ideação suicida ativa com qualquer intenção de agir, na tela ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1), ou respondendo "sim" para a Questão 3 ("No Mês Passado") no C-SSRS, indicando ideação suicida ativa com qualquer método (não planejado) sem intenção de agir, em tela ou entre a tela e a administração da dose (dia 1).
47. História de comportamento suicida tal que uma determinação de "sim" é feita na seção de Comportamento Suicida do C-SSRS ("No Ano Passado") para "Tentativa Real", "Tentativa Interrompida", "Tentativa Abortada" ou " Atos ou Comportamentos Preparatórios”.
48. Pontuação do item 10 do MADRS de 5 na triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
49. Alteração na pontuação total de MADRS ≥ 20% entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
50. Pontuação da escala de ansiedade Covi ≥ Pontuação da Escala de Avaliação de Depressão de Raskin na triagem ou entre a triagem e a administração da dose (Dia 1).
51. História de abuso físico, sexual ou psicológico clinicamente significativo (idade ≤ 7 anos).