Sicurezza, tollerabilità, PK ed efficacia di singole dosi di NV-5138 in volontari sani e soggetti con depressione resistente al trattamento

Criteri di inclusione (materie nella parte A o nella parte B):

1. I soggetti devono comprendere la natura dello studio e devono fornire un consenso informato scritto firmato e datato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa, chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare una o più delle seguenti forme di contraccezione dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 30 giorni dopo la somministrazione dell'articolo di prova: ormonale (cioè orale, transdermico , impianto o iniezione); doppia barriera (es. preservativo, diaframma con spermicida); dispositivo intrauterino (IUD); o partner vasectomizzato (minimo 6 mesi). Le donne in postmenopausa devono aver avuto ≥ 12 mesi di amenorrea spontanea con ormone follicolo-stimolante [FSH] ≥ 30 mIU/mL. Le donne chirurgicamente sterili sono definite come quelle che hanno subito un intervento di isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale. Tutte le donne devono avere un risultato negativo del test di gravidanza prima della somministrazione dell'articolo di prova.
3. I soggetti di sesso maschile che sono biologicamente in grado di avere figli (cioè non vasectomizzati) devono accettare di utilizzare una o più delle suddette forme di controllo delle nascite per se stessi o per i loro partner, a seconda dei casi, dal momento della firma del documento informato modulo di consenso attraverso almeno 90 giorni successivi alla somministrazione dell'articolo di prova.
4. I soggetti devono essere, secondo l'opinione dello sperimentatore, in grado di partecipare a tutte le valutazioni programmate, in grado di completare tutti i test richiesti e di essere conformi.

5. I soggetti devono essere fluenti in inglese.

   Criteri di inclusione (solo soggetti nella parte A):

6. I soggetti devono avere un'età compresa tra 18 e 55 anni inclusi.

7. I soggetti devono avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 30 inclusi.

   Criteri di inclusione (solo soggetti nella parte B):

8. I soggetti devono avere un'età compresa tra 18 e 65 anni inclusi.
9. I soggetti devono avere un BMI compreso tra 19 e 35 inclusi.
10. I soggetti devono avere una diagnosi di disturbo depressivo maggiore (MDD) senza caratteristiche psicotiche, secondo i criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5), basata sulla valutazione clinica e confermata dalla Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI ).
11. I soggetti devono aver avuto una risposta inadeguata ad almeno uno ma non più di quattro antidepressivi (dose stabile, adeguata, almeno 6 settimane di trattamento) nell'attuale episodio di depressione. Il Massachusetts General Hospital-Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) verrà utilizzato per valutare la risposta al trattamento antidepressivo. Un miglioramento inferiore al 50% sarà considerato una risposta inadeguata.
12. I soggetti devono avere un punteggio totale della scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsburg (MADRS) ≥ 21 allo schermo e a tutte le valutazioni tra lo schermo e la somministrazione della dose (giorno 1).
13. I soggetti devono avere un punteggio della Raskin Depression Rating Scale ≥ 9 allo screening e a tutte le valutazioni tra lo screening e la somministrazione della dose (Giorno 1).

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione (Soggetti nella Parte A o Parte B):

I soggetti non devono avere:

1. Un risultato positivo del test di gravidanza o l'allattamento al seno.
2. Una malattia clinicamente significativa (incluse infezioni croniche, persistenti o acute), procedure mediche/chirurgiche o traumi nei 30 giorni precedenti lo screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (Giorno 1).
3. Anamnesi o presenza di un'anomalia epatica, renale, gastrointestinale, cardiovascolare, endocrina, respiratoria, immunologica, ematologica, dermatologica o neurologica clinicamente significativa.
4. Una storia o la presenza di qualsiasi malattia, condizione o intervento chirurgico che possa influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco.
5. Un'anomalia clinicamente significativa all'esame fisico, all'esame neurologico, all'elettrocardiogramma (ECG) o alle valutazioni di laboratorio allo screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (Giorno 1).
6. Livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
7. Clearance della creatinina < 60 ml/min, secondo l'equazione di Cockcroft-Gault.
8. Conta dei leucociti o dei neutrofili inferiore al limite inferiore della norma (LLN) allo screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
9. Un'anomalia dei segni vitali clinicamente significativa allo screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (Giorno 1). Ciò include, ma non è limitato a, quanto segue, in posizione supina (dopo 10 minuti di riposo controllato supino): (a) pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, (b) pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg, o (c) cuore frequenza < 45 o > 85 battiti al minuto.
10. Una misurazione corretta dell'intervallo QT corretta secondo la regola di Fridericia (QTcF) > 450 msec per gli uomini e > 470 msec per le donne durante il riposo controllato allo schermo o tra lo schermo e la somministrazione della dose (Giorno 1), o storia familiare di sindrome del QT lungo.
11. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia nell'ECG a 12 derivazioni che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa l'onda ST-T anomala morfologia o ipertrofia ventricolare sinistra.
12. Accorciamento dell'intervallo PR (PQ) < 120 msec (PR < 120 msec ma > 110 msec è accettabile se non c'è evidenza di preeccitazione ventricolare).
13. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 240 msec), blocco atrioventricolare intermittente di secondo grado (il blocco di Wenckebach durante il sonno o il riposo profondo non è escluso) o blocco atrioventricolare di terzo grado.
14. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB) ​​o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con QRS > 110 msec. I soggetti con QRS > 110 msec ma < 115 msec sono accettabili se non vi è evidenza di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.
15. Perdita o aumento di peso significativo (> 10%) entro 30 giorni prima dello screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (Giorno 1).
16. Una storia di sequestro.
17. Una storia di trauma cranico clinicamente significativo, incluso trauma cranico chiuso con perdita di coscienza.
18. Una storia di ipotensione ortostatica sintomatica clinicamente significativa (cioè sincope posturale).
19. Una storia di sindrome neurolettica maligna.
20. Una storia di infezioni croniche del tratto urinario.
21. Una storia di cancro nei 5 anni precedenti lo screening o tra lo screening e la randomizzazione (ad eccezione del carcinoma a cellule basali e/o a cellule squamose non metastatico della pelle), qualsiasi storia di carcinoma a cellule renali o carcinoma mammario o una storia familiare di linfangioleiomiomatosi in associazione con il complesso della sclerosi tuberosa (TSC-LAM).
22. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, (a) aumenti significativamente il rischio potenziale associato alla partecipazione del soggetto allo studio, (b) riduca la probabilità che il soggetto completi lo studio e/o (c) possa confondere i risultati dello studio.
23. Una diagnosi di disabilità intellettiva (disturbo dello sviluppo intellettivo) o ritardo mentale.
24. Farmaci usati su prescrizione o da banco per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), narcolessia o miglioramento cognitivo (ad es. metilfenidato, atomoxetina, modafinil, ginkgo biloba e huperzina A) entro 1 mese prima dello screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
25. Utilizzato qualsiasi integratore vitaminico o erboristico entro 2 settimane prima della somministrazione della dose (giorno 1), salvo approvazione da parte dello sperimentatore e del monitor medico.
26. Consumato alcol o utilizzato qualsiasi farmaco da banco (diverso da un massimo di 3 g al giorno di paracetamolo/acetaminofene) entro 7 giorni prima dello screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
27. Quantità eccessive di bevande contenenti xantina (ad esempio, più di cinque tazze di caffè o l'equivalente al giorno) consumate regolarmente (ad es. Più giorni che no) entro 30 giorni prima dello screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (Giorno 1).
28. Sangue o plasma donato entro 6 settimane prima dello screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
29. Utilizzato qualsiasi farmaco, dispositivo o biologico sperimentale entro 3 mesi o cinque emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima dello screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
30. Attualmente impiegato da Navitor Pharmaceuticals, Inc. o da un sito di sperimentazione clinica che partecipa a questo studio, o un parente di primo grado di un dipendente di Navitor Pharmaceuticals, Inc. o di un dipendente presso un sito di sperimentazione clinica partecipante.
31. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore o del supervisore medico, renda il soggetto inadatto allo studio.
32. Attività fisica intensa entro 1 settimana prima della somministrazione della dose (giorno 1).
33. Accesso venoso insoddisfacente.

34. Ipersensibilità nota o sospetta o reazione idiosincratica al farmaco in studio o agli eccipienti del farmaco in studio.

    Criteri di esclusione (solo soggetti nella parte A):

35. Un'anomalia clinicamente significativa sull'elettroencefalogramma (EEG) allo schermo (ad esempio, attività epilettiforme).
36. Screening di droga nelle urine positivo per una droga d'abuso.
37. Utilizzato qualsiasi farmaco prescritto entro 2 settimane prima dello screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
38. Ha usato frequentemente qualsiasi prodotto contenente tabacco (ad es. Sigaro, sigaretta o tabacco da fiuto) o contenente nicotina (ad es. Gomma da masticare alla nicotina, cerotti alla nicotina o altri prodotti usati per smettere di fumare) entro 3 mesi prima dello screening. L'uso frequente è definito come 3 o più giorni alla settimana. L'uso di qualsiasi prodotto contenente tabacco o nicotina è vietato entro 1 settimana dalla somministrazione della dose (giorno 1).
39. Qualsiasi storia di disturbi psichiatrici, inclusi i disturbi da uso di sostanze, secondo i criteri del DSM-5.
40. Suicidalità acuta come evidenziato dalla risposta "sì" alla domanda 4 ("Lifetime") o alla domanda 5 ("Lifetime") sulla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), che indica ideazione suicidaria attiva con qualsiasi intenzione di agire, a screening o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1), o rispondendo "sì" alla domanda 3 ("Nell'ultimo mese") sul C-SSRS, indicando ideazione suicidaria attiva con qualsiasi metodo (non pianificato) senza intenzione di agire , allo schermo o tra lo schermo e la somministrazione della dose (Giorno 1).

41. Storia di comportamento suicidario tale da determinare un "sì" nella sezione Comportamento suicida del C-SSRS per "Tentativo effettivo", "Tentativo interrotto", "Tentativo interrotto" o "Atti o comportamento preparatorio".

    Criteri di esclusione (solo soggetti nella parte B):

42. Screening della droga nelle urine positivo per una droga di abuso, eccetto la cannabis. L'uso precedente di cannabis è consentito a condizione che il soggetto accetti di astenersi dal fumare o dall'ingerire cannabis entro 1 settimana dalla somministrazione della dose (giorno 1) e durante lo studio (compreso il periodo di follow-up) e a condizione che, a giudizio dello sperimentatore , è probabile che il soggetto sia conforme a questa restrizione.
43. - Utilizzato qualsiasi farmaco psicofarmacologico entro 2 settimane prima della somministrazione della dose (giorno 1), ad eccezione dei sonniferi, se utilizzato meno di 4 giorni/settimana entro 1 mese prima dello screening e tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
44. Qualsiasi storia di disturbo psicotico, MDD con psicosi, disturbi bipolari o correlati, disturbo da stress post-traumatico, disturbo ossessivo-compulsivo (se primario), disabilità intellettiva (codice diagnostico DSM-5 319), disturbo borderline di personalità, disturbo antisociale di personalità, disturbo istrionico di personalità, o disturbo narcisistico di personalità, secondo i criteri del DSM-5, o qualsiasi altro disturbo o sintomo psichiatrico o neurologico che possa rappresentare un rischio eccessivo per il soggetto o compromettere lo studio.
45. Disturbo da uso di sostanze moderato o grave entro 1 anno prima dello screening, secondo i criteri del DSM-5.
46. Suicidio acuto come evidenziato dalla risposta "sì" alla domanda 4 ("Nell'anno passato") o alla domanda 5 ("Nell'anno passato") sul C-SSRS, che indica ideazione suicidaria attiva con qualsiasi intenzione di agire, sullo schermo o tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1), o rispondendo "sì" alla domanda 3 ("Nell'ultimo mese") sul C-SSRS, indicando ideazione suicidaria attiva con qualsiasi metodo (non pianificato) senza intenzione di agire, a schermo o tra lo schermo e la somministrazione della dose (Giorno 1).
47. Storia di comportamento suicidario tale da determinare un "sì" nella sezione Comportamento suicidario del C-SSRS ("Nell'anno passato") per "Tentativo effettivo", "Tentativo interrotto", "Tentativo interrotto" o " Atti o comportamenti preparatori."
48. Punteggio dell'elemento 10 MADRS di 5 allo schermo o tra lo schermo e la somministrazione della dose (giorno 1).
49. Variazione del punteggio totale MADRS ≥ 20% tra lo screening e la somministrazione della dose (giorno 1).
50. Punteggio della scala dell'ansia Covi ≥ Punteggio della scala di valutazione della depressione di Raskin allo schermo o tra lo schermo e la somministrazione della dose (giorno 1).
51. Storia di abusi fisici, sessuali o psicologici clinicamente significativi (età ≤ 7 anni).