Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka i skuteczność pojedynczych dawek NV-5138 u zdrowych ochotników i osób z depresją oporną na leczenie

Kryteria włączenia (przedmioty w części A lub części B):

1. Uczestnicy muszą zrozumieć charakter badania i muszą przedstawić podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Kobiety muszą być po menopauzie, sterylne chirurgicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie jednej lub więcej z następujących form antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez co najmniej 30 dni po podaniu badanego artykułu: hormonalna (tj. doustna, przezskórna) , implant lub zastrzyk); podwójna bariera (tj. prezerwatywa, diafragma ze środkiem plemnikobójczym); wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); lub partner po wazektomii (minimum 6 miesięcy). Kobiety po menopauzie musiały mieć ≥ 12 miesięcy spontanicznego braku miesiączki z hormonem folikulotropowym [FSH] ≥ 30 mIU/ml. Kobiety bezpłodne chirurgicznie definiuje się jako te, które przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów. Wszystkie kobiety muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed podaniem produktu testowego.
3. Mężczyźni, którzy są biologicznie zdolni do posiadania dzieci (tj. nie poddani wazektomii), muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej lub więcej z powyższych form kontroli urodzeń dla siebie lub partnera (partnerek), odpowiednio, od momentu podpisania poinformowanej formularza zgody przez co najmniej 90 dni po podaniu badanego artykułu.
4. W opinii badacza osoby badane muszą być w stanie uczestniczyć we wszystkich zaplanowanych ocenach, prawdopodobnie ukończyć wszystkie wymagane testy i prawdopodobnie będą zgodne.

5. Przedmioty muszą biegle posługiwać się językiem angielskim.

   Kryteria włączenia (przedmioty tylko w części A):

6. Uczestnicy muszą być w wieku od 18 do 55 lat włącznie.

7. Uczestnicy muszą mieć wskaźnik masy ciała (BMI) między 19 a 30 włącznie.

   Kryteria włączenia (przedmioty tylko w części B):

8. Uczestnicy muszą być w wieku od 18 do 65 lat włącznie.
9. Badani muszą mieć BMI między 19 a 35 włącznie.
10. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie dużego zaburzenia depresyjnego (MDD) bez cech psychotycznych, zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 5 (DSM-5), na podstawie oceny klinicznej i potwierdzone przez Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI ).
11. Osoby badane musiały wykazywać niewystarczającą odpowiedź na co najmniej jeden, ale nie więcej niż cztery leki przeciwdepresyjne (stabilna, odpowiednia dawka, co najmniej 6-tygodniowe leczenie) w obecnym epizodzie depresji. Kwestionariusz odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne szpitala ogólnego stanu Massachusetts (MGH-ATRQ) zostanie wykorzystany do oceny odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne. Mniej niż 50% poprawy zostanie uznane za niewystarczającą odpowiedź.
12. Uczestnicy muszą mieć całkowity wynik w skali oceny depresji Montgomery-Åsburg (MADRS) ≥ 21 na ekranie i we wszystkich ocenach między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
13. Pacjenci muszą mieć wynik w Skali Oceny Depresji Raskina ≥ 9 podczas badania przesiewowego i we wszystkich ocenach pomiędzy badaniem przesiewowym a podaniem dawki (Dzień 1).

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia (przedmioty w części A lub części B):

Osoby badane nie mogą mieć:

1. Pozytywny wynik testu ciążowego lub karmienie piersią.
2. Klinicznie istotna choroba (w tym przewlekła, uporczywa lub ostra infekcja), zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem przesiewowym a podaniem dawki (Dzień 1).
3. Historia lub obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości wątroby, nerek, przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, endokrynologicznego, oddechowego, immunologicznego, hematologicznego, dermatologicznego lub neurologicznego.
4. Historia lub obecność jakiejkolwiek choroby, stanu lub zabiegu chirurgicznego, który może wpływać na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leku.
5. Klinicznie istotna nieprawidłowość w badaniu przedmiotowym, badaniu neurologicznym, elektrokardiogramie (EKG) lub ocenie laboratoryjnej podczas badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a podaniem dawki (Dzień 1).
6. Stężenie aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej większe niż 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) w badaniu przesiewowym lub pomiędzy badaniem przesiewowym a podaniem dawki (Dzień 1.).
7. Klirens kreatyniny < 60 ml/min, zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta.
8. Liczba leukocytów lub neutrofili poniżej dolnej granicy normy (DGN) na etapie badania przesiewowego lub między badaniem przesiewowym a podaniem dawki (dzień 1.).
9. Klinicznie istotna nieprawidłowość parametrów życiowych na ekranie lub między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1). Obejmuje to między innymi następujące czynności w pozycji leżącej (po 10 minutach kontrolowanego odpoczynku leżącego na plecach): (a) skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg, (b) rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg lub (c) serce częstość < 45 lub > 85 uderzeń na minutę.
10. Skorygowany pomiar odstępu QT skorygowany zgodnie z regułą Fridericia (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet podczas kontrolowanego odpoczynku przed badaniem lub między badaniem a podaniem dawki (dzień 1) lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
11. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG oraz wszelkie nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, które w ocenie badacza mogą zakłócać interpretację zmian odstępu QTc, w tym nieprawidłowy załamek ST-T morfologia lub przerost lewej komory.
12. Skrócenie odstępu PR (PQ) < 120 ms (PR < 120 ms, ale > 110 ms jest dopuszczalne, jeśli nie ma dowodów na preekscytację komór).
13. Wydłużenie odstępu PR (PQ) (> 240 ms), przerywany blok II stopnia (blok Wenckebacha podczas snu lub głębokiego spoczynku nie wyklucza) lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.
14. Trwały lub przerywany całkowity blok odnogi pęczka Hisa (BBB) ​​lub opóźnienie przewodzenia śródkomorowego (IVCD) z zespołem QRS > 110 ms. Osoby z zespołem QRS > 110 ms, ale < 115 ms są akceptowalne, jeśli nie ma dowodów na przerost komorowy lub preekscytację.
15. Znacząca (> 10%) utrata lub przyrost masy ciała w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem przesiewowym a podaniem dawki (Dzień 1).
16. Historia napadu.
17. Historia klinicznie istotnego urazu głowy, w tym zamkniętego urazu głowy z utratą przytomności.
18. Historia klinicznie istotnego objawowego niedociśnienia ortostatycznego (tj. omdlenia ortostatycznego).
19. Historia złośliwego zespołu neuroleptycznego.
20. Historia przewlekłych infekcji dróg moczowych.
21. Historia raka w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym lub między badaniem a randomizacją (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i/lub płaskonabłonkowego skóry bez przerzutów), historia raka nerkowokomórkowego lub raka piersi lub wywiad rodzinny limfangioleiomiomatoza w połączeniu ze stwardnieniem guzowatym (TSC-LAM).
22. Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii badacza (a) znacznie zwiększa potencjalne ryzyko związane z udziałem uczestnika w badaniu, (b) zmniejsza prawdopodobieństwo ukończenia badania przez uczestnika i/lub (c) może mylić wyniki badań.
23. Rozpoznanie niepełnosprawności intelektualnej (zaburzenia rozwoju intelektualnego) lub upośledzenia umysłowego.
24. Stosowane leki na receptę lub bez recepty na zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), narkolepsję lub poprawę funkcji poznawczych (np. 1).
25. Stosowano jakiekolwiek suplementy witaminowe lub ziołowe w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki (Dzień 1), o ile nie zostało to zatwierdzone przez badacza i monitora medycznego.
26. Spożywał alkohol lub przyjmował leki dostępne bez recepty (inne niż do 3 g paracetamolu/acetaminofenu dziennie) w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
27. Regularne spożywanie (np. więcej niż mniej dni) nadmiernych ilości napojów zawierających ksantynę (np. więcej niż pięć filiżanek kawy lub odpowiednik dziennie) w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
28. Oddana krew lub osocze w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
29. Zastosowano dowolny eksperymentalny lek, urządzenie lub lek biologiczny w ciągu 3 miesięcy lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym lub między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
30. Obecnie zatrudniony przez Navitor Pharmaceuticals, Inc. lub ośrodek badań klinicznych biorący udział w tym badaniu, lub krewny pierwszego stopnia pracownika Navitor Pharmaceuticals, Inc. lub pracownika uczestniczącego ośrodka badań klinicznych.
31. Każdy stan, który w opinii badacza lub monitora medycznego sprawia, że ​​osoba badana nie nadaje się do badania.
32. Intensywna aktywność fizyczna w ciągu 1 tygodnia przed podaniem dawki (Dzień 1).
33. Niezadowalający dostęp żylny.

34. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub idiosynkratyczna reakcja na badany lek lub substancje pomocnicze badanego leku.

    Kryteria wykluczenia (przedmioty tylko w części A):

35. Klinicznie istotna nieprawidłowość w elektroencefalogramie (EEG) na ekranie (np. aktywność padaczkowa).
36. Test narkotykowy w moczu pozytywny na obecność narkotyków.
37. Zażył dowolny lek na receptę w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
38. Częste używanie jakichkolwiek produktów zawierających tytoń (np. cygaro, papieros lub tabakę) lub zawierających nikotynę (np. nikotynowa guma do żucia, plastry nikotynowe lub inne produkty stosowane w rzucaniu palenia) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Częste używanie to 3 lub więcej dni w tygodniu. Używanie jakichkolwiek produktów zawierających tytoń lub nikotynę jest zabronione w ciągu 1 tygodnia od podania dawki (Dzień 1).
39. Każda historia zaburzeń psychicznych, w tym zaburzeń związanych z używaniem substancji, zgodnie z kryteriami DSM-5.
40. Ostra samobójstwo, o czym świadczy odpowiedź „tak” na pytanie 4 („całość życia”) lub pytanie 5 („całość życia”) w skali oceny ciężkości samobójstwa Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), wskazująca na aktywne myśli samobójcze z jakimkolwiek zamiarem działania, w ekran lub pomiędzy badaniem a podaniem dawki (Dzień 1) lub poprzez odpowiedź „tak” na Pytanie 3 („W ciągu ostatniego miesiąca”) na C-SSRS, wskazujące na aktywne myśli samobójcze dowolnymi metodami (nie planami) bez zamiaru działania , na ekranie lub pomiędzy badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).

41. Historia zachowań samobójczych, taka że określenie „tak” jest dokonywane w sekcji Zachowania samobójcze C-SSRS dla „Rzeczywistej próby”, „Próby przerwanej”, „Próby przerwanej” lub „Czynności przygotowawcze lub zachowanie”.

    Kryteria wykluczenia (przedmioty tylko w części B):

42. Wynik testu na obecność narkotyków w moczu jest pozytywny, z wyjątkiem konopi indyjskich. Wcześniejsze użycie konopi indyjskich jest dozwolone, pod warunkiem, że osoba badana zgadza się powstrzymać od palenia lub spożywania marihuany w ciągu 1 tygodnia od podania dawki (Dzień 1) i podczas badania (w tym w okresie obserwacji) oraz pod warunkiem, że w ocenie badacza , podmiot prawdopodobnie będzie zgodny z tym ograniczeniem.
43. Zażył dowolny lek psychofarmakologiczny w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki (Dzień 1), z wyjątkiem leków nasennych, jeśli był stosowany krócej niż 4 dni/tydzień w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym oraz pomiędzy badaniem przesiewowym a podaniem dawki (Dzień 1).
44. Jakiekolwiek zaburzenie psychotyczne w wywiadzie, MDD z psychozą, zaburzenie afektywne dwubiegunowe lub pokrewne, zespół stresu pourazowego, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (jeśli pierwotne), niepełnosprawność intelektualna (kod diagnostyczny DSM-5 319), zaburzenie osobowości typu borderline, zaburzenie osobowości antyspołecznej, histrioniczne zaburzenie osobowości lub narcystyczne zaburzenie osobowości, zgodnie z kryteriami DSM-5, lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub objaw psychiatryczny lub neurologiczny, które mogłyby stanowić nadmierne ryzyko dla uczestnika lub zagrozić badaniu.
45. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie związane z używaniem substancji w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, zgodnie z kryteriami DSM-5.
46. Ostre samobójstwo potwierdzone odpowiedzią „tak” na Pytanie 4 („W ciągu ostatniego roku”) lub Pytanie 5 („W ciągu ostatniego roku”) w kwestionariuszu C-SSRS, wskazujące na aktywne myśli samobójcze z jakimkolwiek zamiarem działania, na ekranie lub między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1) lub poprzez odpowiedź „tak” na pytanie 3 („W ciągu ostatniego miesiąca”) w kwestionariuszu C-SSRS, wskazującą na aktywne myśli samobójcze wszelkimi metodami (nie planowymi) bez zamiaru działania, w badania lub pomiędzy badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
47. Historia zachowań samobójczych, taka, że ​​w sekcji dotyczącej zachowań samobójczych C-SSRS („W ubiegłym roku”) stwierdza się „tak” dla „Próba rzeczywista”, „Próba przerwana”, „Próba przerwana” lub „ Akty przygotowawcze lub zachowanie”.
48. MADRS pozycja 10 punktacja 5 na ekranie lub pomiędzy badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
49. Całkowita zmiana wyniku MADRS ≥ 20% między badaniem przesiewowym a podaniem dawki (dzień 1.).
50. Wynik w skali lęku Covi ≥ Wynik w skali oceny depresji Raskina na ekranie lub między badaniem a podaniem dawki (Dzień 1).
51. Historia klinicznie istotnego znęcania się fizycznego, seksualnego lub psychicznego (wiek ≤ 7 lat).